L’épigénétique est définie comme « l’étude des modifications de
l’expression des gènes qui sont transmissibles lors de la mitose
et/ou la méiose, mais ne découlent pas de modifications dans la
séquence de l’ADN » [1]. La mise en place du programme épigénétique
est cruciale au cours du développement, et sa stabilité est
essentielle pour le maintien des fonctions de chaque type
cellulaire au cours de la vie d’un organisme [2]. Les nucléosomes,
unité de base du matériel génétique sont, au niveau de leur
composition comme de leur arrangement, la cible principale de
mécanismes de régulation épigénétiques. Ceux-ci mettent en œuvre un
ensemble complexe d’étapes étroitement interconnectées et
dépendantes qui, depuis le dépôt (« écriture ») des marques
épigénétiques jusqu’à leur « lecture » et leur interprétation,
permettront de moduler l’activité transcriptionnelle des gènes
[3-7]. Des changements épigénétiques majeurs sont associés à la
cancérogenèse, notamment des méthylations aberrantes de l’ADN au
niveau de dinucléotides CpG et des modifications
post-traductionnelles des extrémités aminoterminales des histones
faisant saillie hors du nucléosome.
Hyperméthylation locale et hypométhylation globale :
le paradoxe de la méthylation dans les cellules cancéreuses
Une perte de méthylation au niveau de dinucléotides CpG, seule
séquence pouvant être méthylée dans le génome des mammifères, et
une diminution globale du taux de méthylcytosine furent les
premières modifications épigénétiques identifiées dans les cellules
cancéreuses au début des années 1980 [8]. Quelques années plus
tard, une hyperméthylation spécifique du gène de la calcitonine, un
marqueur du cancer du poumon à petites cellules, fut mise en
évidence et corrélée à son extinction transcriptionnelle. Cette
observation fut ensuite étendue au gène Rb, puis à de nombreux
autres gènes suppresseurs de tumeur [5, 6].
Méthylation des motifs CpG
Les dinucléotides CpG sont répartis de façon non uniforme dans
le génome, avec une sous-représentation générale, mais un
enrichissement dans de courtes régions, appelées îlots CpG,
positionnées au niveau du promoteur et/ou du premier exon de plus
de 60 % des gènes humains [9].
Les profils de méthylation sont mis en place très tôt au cours du
développement, par l’action concertée d’au moins trois enzymes, les
méthyltransférases de l’ADN (DNMT1, -3a et -3b) [10, 11].
L’inactivation des gènes de ces enzymes chez la souris a montré
qu’ils jouaient un rôle essentiel pour le développement normal. Un
modèle a été proposé, dans lequel DNMT3a et -3b établissent les
profils de méthylation au cours du développement (« méthylases de
novo »), tandis que DNMT1 est considérée comme une « méthylase de
maintenance », responsable de la transmission du profil de
méthylation de la cellule mère aux cellules filles au cours de la
réplication de l’ADN. Cependant, le rôle de DNMT1 comme seule
enzyme de maintenance a récemment été remis en cause par des
expériences d’invalidation génique dans des lignées de cellules
colorectales humaines [12] : en effet, l’hyperméthylation de
certains gènes, comme le gène suppresseur de tumeur p16INK4a, est
maintenue dans des cellules Dnmt1-/-, et seule la double
inactivation de Dnmt1 et de Dnmt3b permet sa réactivation
[13].
Une faible augmentation de l’activité ADN-méthyltransférase est
observée dans les cellules transformées, mais elle ne semble
pouvoir expliquer, à elle seule, ni les méthylations aberrantes, ni
surtout le ciblage de certains promoteurs. Cette spécificité
pourrait être le fait de facteurs de trancription, qui
recruteraient les DNMT au niveau du promoteur de leurs gènes
cibles, comme dans le cas de la protéine de fusion PML-RARalpha
(promyelocytic leukemia-récepteur alpha de l’acide rétinoïque)
impliquée dans des leucémies promyélocytaires aiguës [14].
Les CpG méthylés sont reconnus par un motif protéique conservé,
d’environ 70 acides aminés, appelé MBD (methyl-CpG binding domain).
Ce motif est porté par une famille de protéines dont les principaux
membres, MeCP2, MBD1, MBD2, MBD3 et MBD4, ne se lient cependant pas
tous aux CpG méthylés [15] ; par ailleurs, des auteurs ont
également décrit une activité d’ADN-déméthylase pour MBD2, même si
cette observation fait l’objet d’une controverse. Enfin, Kaiso, un
facteur de transcription associant un domaine BTB/POZ (broad
complex, tramtrack and bric a brac/poxvirus and zinc finger) à des
doigts de zinc de type C2H2, mais ne possédant pas de domaine MBD,
s’est récemment révélé capable de fixer des CpG méthylés.
Une caractéristique commune des protéines à domaine MBD, comme de
Kaiso, est de pouvoir recruter, au niveau des CpG méthylés, des
complexes ayant des activités de modifications
post-traductionnelles des histones (désacétylation et méthylation)
entraînant une extinction transcriptionnelle (Figure 1). Dans les
cellules cancéreuses (où, rappelons-le, l’hyperméthylation de
certains gènes s’inscrit de façon paradoxale dans un contexte
d’hypométhylation globale du génome de ces cellules),
l’hyperméthylation des CpG entraîne donc une extinction
transcriptionnelle, par modification épigénétique, de gènes
suppresseurs de tumeur impliqués dans certaines fonctions
essentielles pour la cellule, comme le contrôle du cycle
cellulaire, la réparation des dommages de l’ADN et l’apoptose, à
l’exception notable de la méthylation de l’ADN (Tableau I).
Concernant cette dernière, si aucun lien causal direct n’a pu être
établi entre l’induction de cancers et la « machinerie de
méthylation », des modifications de celle-ci ont néanmoins été
impliquées dans certaines maladies : ainsi, le syndrome ICF
(immunodeficiency, chromosomal instability and facial anomalies),
caractérisé par une perte de méthylation des centromères et une
grande instabilité chromosomique, mais au cours duquel on n’observe
pas de prédisposition au cancer, est lié à des mutations
inactivantes de DNMT3b [16]. De même, des mutations de MeCP2 sont
responsables d’un désordre neurologique, le syndrome de Rett,
essentiellement observé chez les filles [17].
Figure 1. Aspects de la chromatine au niveau de gènes
suppresseurs de tumeur, dans les situations normale et tumorale. La
plupart des gènes présentent, au niveau de leur promoteur et/ou de
leur premier exon, un nombre élevé de dinucléotides CpG regroupés
dans des zones nommées îlots CpG. Dans une situation normale, la
plupart des CpG en dehors des îlots sont méthylés (cercles noirs),
tandis que les CpG des îlots ne sont pas méthylés (cercles blancs).
Dans cette région promotrice, l’acétylation des histones permet de
maintenir la chromatine dans un état « relâché », accessible aux
complexes de transcription constitués notamment de facteur de
transcription (FT), de protéines acétylant les histones (HAT) et de
co-activateurs transcriptionnels (CA). Dans une situation tumorale,
les profils de méthylation sont inversés, avec une hypométhylation
des CpG répartis le long du génome et dans les régions codantes, et
une hyper-méthylation des îlots CpG au niveau des promoteurs. Ces
CpG méthylés sont reconnus par des protéines à domaine MBD
(methyl-CpG binding domain), responsables du recrutement,
notamment, des enzymes de modifications post-traductionelles des
histones (désacétylation [HDAC] et méthylation), des protéines
responsables de la méthylation de l’ADN (DNMT) et des corépresseurs
transcriptionnels (CR). Cette zone devient alors inaccessible aux
complexes de transcription, empêchant ainsi l’expression du
gène.
Tableau I. Gènes suppresseurs de tumeurs communément inactivés
lors de la tumorigenèse. Les gènes suppresseurs de tumeurs les plus
souvent inactivés par des modifications épigénétiques sont
représentés dans ce tableau, ainsi que les principaux types de
cancers associés à ces inactivations. Lors de la cancérisation, la
perte d’expression d’un gène peut être due soit à des pertes
d’hétérozygotie, soit à des mutations. Cependant, les travaux
effectués ces dernières années permettent de démontrer que les
modifications épigénétiques telles que l’hypermétylation des CpG au
niveau du promoteur sont également responsables de nombreuses
extinctions de l’expression. Pour certains gènes tels que p53 et
PTEN, des cas d’inactivation due à une hyperméthylation n’ont été
décrits que très récemment (+*) ; pour d’autres tels que 06-MGMT,
OVCA1 et RASSF1, la perte d’expression résulte de modifications
épigénétiques et, à ce jour, aucune mutation de ces gènes n’a été
décrite (nd). Enfin, dans le cas de HIC1, l’extinction génique
semble exclusivement due à l’hyperméthylation, puisque des travaux
tentant de découvrir des mutations de ce gène se sont révélés
négatifs (-). Rb : retinoblastoma ; CDK : cylin dependent kinase ;
BRCA1 : breast cancer 1 ; O6-MGMT : 06-methyl guanine DNA methyl
transferase ; HMLH1 : human mutant L homologue ; DAPK : death
associated protein kinase ; TIMP-3 : tissue inhibitor of
metalloproteinase 3 ; PTEN : phosphatase and tensin homologue ;
PI3-K : phosphatidylinositol 3 kinase ; ER : estrogen receptor ;
HIC1 : hypermethylated in cancer 1 ; OVCA1 : ovarian cancer 1 ;
RASSF1A : ras effector homologue ; DPH2 : diphtamide biosynthesis
protein 2.
Gènes cibles de l’hyperméthylation
S’il semble établi que l’hyperméthylation de certains gènes est
une cause plutôt qu’une conséquence de la tumorigenèse,
l’observation d’une telle modification épigénétique implique-t-elle
forcément que le gène affecté soit un gène suppresseur de tumeur ?
L’utilisation de modèles animaux peut permettre de répondre à cette
question.
Le gène HIC1 (hypermethylated in cancer 1), codant un répresseur
transcriptionnel, a été isolé dès 1995 au voisinage d’un marqueur
microsatellitaire, situé en 17p13.3, fréquemment hyperméthylé dans
de nombreux cancers humains. Cependant, sa fonction de gène
suppresseur de tumeur n’a été établie que très récemment, grâce à
l’obtention de souris hétérozygotes qui, ayant une copie du gène
invalidée par recombinaison homologue (Hic1+/-), développent
tardivement dans leur vie des tumeurs spontanées [18].
(‹) m/s 2005, n° 4, p. 390
Les gènes soumis à l’empreinte parentale (‹) constituent un
autre groupe de gènes porteurs de méthylations aberrantes au cours
de la tumorigenèse. Une région située sur le chromosome 11p15, et
contenant une dizaine de gènes soumis à empreinte, est impliquée
dans le syndrome de Beckwith-Wiedemann, une maladie qui se traduit
par des anomalies de formation d’organes et une prédisposition à
certains cancers chez l’enfant, notamment à la tumeur de
Wilms.
Bien que certains îlots CpG soient hyperméthylés, le génome des
cellules cancéreuses se caractérise par une hypométhylation
génomique globale qui peut avoir plusieurs implications
fonctionnelles. Tout d’abord, en parfaite opposition avec
l’inactivation de gènes suppresseurs par hyperméthylation, elle
peut toucher des îlots CpG méthylés dans les tissus normaux, et
donc aboutir à la réactivation de certains gènes. Mais,
l’hypométhylation est surtout particulièrement importante au niveau
de séquences satellites péricentromériques, ce qui pourrait
prédisposer l’ADN à des cassures ou des remaniements
chromosomiques. De tels événements sont fréquemment observés au
cours de plusieurs cancers, notamment dans le cas des tumeurs de
Wilms, qui présentent des translocations chromosomiques non
équilibrées au niveau de l’ADN péricentromérique des chromosomes 1
et 16. Par ailleurs, on peut noter que l’hypométhylation génomique
globale augmente avec l’âge, ce qui pourrait en partie expliquer
l’incidence accrue des cancers chez les personnes âgées.
Tous ces résultats montrent bien l’importance de cette modification
épigénétique par méthylation de l’ADN dans l’apparition des cancers
; ils indiquent également qu’un équilibre subtil entre
hyperméthylation et hypométhylation doit être maintenu à
l’intérieur de la cellule.
Un code épigénétique complexe : les modifications
covalentes des histones
Les extrémités aminoterminales des histones, qui font saillie à
l’extérieur du nucléosome, sont la cible privilégiée de
modifications épigénétiques responsables de l’état transcriptionnel
de la chromatine selon le « code histone » [19] (‹). Si de
nombreuses modifications covalentes ont été mises en évidence, les
plus étudiées restent aujourd’hui l’acétylation et la méthylation
des résidus lysine.
(‹) m/s 2005, n° 4, p. 384
Le niveau d’acétylation est la résultante de l’activité de deux
familles d’enzymes antagonistes : les histone-acétyltransférases
(HAT) et les histone-désacétylases (HDAC). En désacétylant les
résidus lysine, les HDAC permettent de passer d’une chromatine «
permissive » pour la transcription à une chromatine « réprimée »,
cet effet pouvant être renforcé par l’intervention ultérieure
d’histone-méthyltransférases (HMT) ciblant les mêmes résidus
(Figure 2).
Si l’acétylation est clairement associée à l’activation
transcriptionnelle et la désacétylation à la répression, le rôle de
la méthylation semble en revanche plus complexe. En effet, la
conséquence fonctionnelle de cette modification épigénétique est
variable : ainsi, la méthylation de la lysine 4 de l’histone H3 est
corrélée à une activation transcriptionnelle, tandis que celle de
la lysine 9 est corrélée à une répression. De plus, le « code
histone » se révèle beaucoup plus complexe en ce qui concerne la
méthylation, les lysines pouvant être mono-, di- ou triméthylées
[20]. Enfin, on peut noter que la première histone déméthylase,
spécifique de la lysine 4 de l’histone H3, n’a été caractérisée que
très récemment (‹).
(‹) m/s 2003, n° 4, p. 384
Les histone-acétyltransférases (HAT) comme CBP (creb binding
protein) et P300, co-activateurs trancriptionnels de diverses
protéines, sont la cible de nombreuses translocations
chromosomiques associées à des leucémies. De plus, des mutations
ponctuelles du gène p300, souvent accompagnées de l’inactivation du
second allèle, sont retrouvées dans des tumeurs solides. Enfin, des
mutations germinales de CBP sont associées au syndrome de
Rubinstein-Taybi, caractérisé par un retard mental, des anomalies
faciales et une prédisposition au cancer chez l’enfant [21]. De
façon inattendue, aucune corrélation aussi nette avec des maladies
n’a pu être établie dans le cas des histone-désacétylases
(HDAC).
Une douzaine d’histone-méthyltransférases (HMT) spécifiques des
lysines, qu’elles soient impliquées dans l’activation ou la
répression transcriptionnelle, ont été liées plus au moins
directement au cancer [22]. Le premier exemple décrit fut celui du
locus ALL1/MLL1 (acute lymphoid leukemia/myeloid/lymphoid or
mixed-lineage leukemia) localisé en 11q23, une région impliquée
dans une quarantaine de translocations chromosomiques associées à
environ 80 % des leucémies aiguës chez l’enfant. Une
caractéristique commune des protéines de fusion obtenues est
l’élimination de l’extrémité carboxyterminale de MLL1, contenant le
domaine SET (su[var]3-9, enhancer-of-zeste, trithorax), capable de
méthyler la lysine 4 de l’histone H3. MLL1 est l’orthologue humain
du gène trithorax de drosophile, prototype du groupe Trithorax
(Trx-G) dont la fonction, antagoniste de celle des membres du
groupe Polycomb (Pc-G), est la régulation positive de l’expression
des gènes au cours du développement. Des protéines Polycomb ont
également été caractérisées chez les mammifères, et plusieurs
d’entre elles impliquées dans la tumorigenèse : c’est notamment le
cas de l’histone-méthyltransférase EZH2, ciblant principalement la
lysine 27 de l’histone H3. EZH2 est surexprimée dans de nombreux
cancers, en raison d’une perte de son contrôle par la voie Rb-E2F ;
cette surexpression est un marqueur de mauvais pronostic pour le
cancer de la prostate et du sein [23].
Histone-acétyltransférases et histone-désacétylases coopèrent avec
des complexes de remodelage de la chromatine utilisant l’énergie
issue de l’hydrolyse de l’ATP pour modifier l’accessibilité de
l’ADN nucléosomique. Selon la sous-unité ATPasique impliquée, ces
complexes ont été regroupés en trois sous-familles dont deux,
SWI/SNF (faulty mating-type switching/sucrose non fermenting) et
Mi-2/NuRD (mi-2/nucleosome remodelling and deacetylation), jouent
un rôle important dans la tumorigenèse [24]. Ainsi, BRG1
(brahma/swi2-related gene 1), l’ATPase de l’un des complexes
SWI/SNF humains, est mutée dans de nombreuses tumeurs ; de plus,
son invalidation chez la souris a montré que BRG1 est un gène
suppresseur de tumeur haplo-insuffisant, puisque les souris
hétérozygotes brg1+/-, si elles sont viables et fertiles,
développent des tumeurs vers l’âge de 16 mois. SNF5, l’un des
constituants des complexes SWI/SNF, est inactivé dans de nombreux
types de tumeurs, en particulier les tumeurs malignes rhabdoïdes
[24]. Enfin, la perte d’expression de MTA3 (metastasis associated
gene 3), un constituant spécifique de tissu du complexe Mi-2/NURD,
a récemment été impliquée dans l’agressivité et le pouvoir
métastatique des cancers du sein [25].
Les modifications épigénétiques des histones, grâce à une série
d’étapes étroitement dépendantes, permettent de passer d’une
chromatine transcrip- tionellement active à une chromatine
réprimée, d’abord de façon réversible (acétylation/désacétylation),
puis d’une façon plus stable (méthylation). Récemment, des études
réalisées chez les plantes et les champignons ont clairement établi
une dépendance étroite et réciproque entre la méthylation des
histones et celle de l’ADN : cette boucle de régulation permet de
propager et de maintenir, de façon plus ou moins stable et
localisée, une structure chromatinienne réprimée de type
hétérochromatine au niveau de gènes de l’euchromatine, y compris
des gènes suppresseurs de tumeur [26].
Figure 2. Modifications épigénétiques et réactivation
pharmacologique. La désacétylation des résidus lysine des histones
par les HDAC (histone-désacétylases) permet de passer d’une
chromatine « ouverte » (A), accessible pour la transcription, à une
chromatine « réprimée » (B), dans laquelle la transcription est
inhibée. Néanmoins, une extinction génique transmissible lors de la
mitose et/ou de la méiose est le résultat d’un « verrouillage » (C)
encore plus important de la chromatine, caractérisé par : (1) la
présence de modifications des histones, avec une désacétylation
(par des HADC) accompagnée d’une hyperméthylation par des HMT
(histone-méthyltransférases) des résidus lysines ; (2) une
méthylation des îlots CpG par des DNMT (méthyltransférases de
l’ADN) ; et (3) la fixation de protéines à MBD (methyl CpG binding
domain) sur les CpG méthylés. Alors que plusieurs
histone-acétyltransférases (HAT), telles que CBP (creb binding
protein) et P300, ont été décrites, la première histone déméthylase
vient juste d’être découverte et l’existence d’une déméthylase de
l’ADN reste un sujet de controverse. Dans le cadre d’une thérapie
épigénétique antitumorale, la réactivation de la transcription des
gènes inactivés est possible par l’utilisation combinée d’agents
modulant l’acétylation des histones et la méthylation de l’ADN.
Ainsi, les inhibiteurs d’HDAC réactivent la transcription de gènes
dont les promoteurs sont déméthylés, mais pas celle des gènes dont
les promoteurs sont hyperméthylés. En revanche, les inhibiteurs de
DNMT permettent de déverrouiller la transcription en déméthylant
l’ADN au niveau des îlots CpG de la région promotrice, et de
modifier la structure de la chromatine, d’où une réexpression des
gènes.
Une nouvelle approche thérapeutique : la thérapie
épigénétique
Contrairement aux causes génétiques du cancer qui
affectent la séquence de l’ADN, les modifications épigénétiques
sont réversibles, ce qui ouvre des perspectives prometteuses en
thérapie. Deux grandes familles d’inhibiteurs sont disponibles,
spécifiques des méthyltransférases de l’ADN (DNMT) ou des
histone-désacétylases (HDAC) (Figure 2) [3].
La 5-azacytidine, la 5-aza-2’-désoxycytidine et leurs analogues
sont des inhibiteurs des DNMT, qu’elles piègent en s’intégrant dans
l’ADN à la place de résidus cytosine, permettant ainsi la
réexpression de gènes suppresseurs de tumeur éteints par
l’hyperméthylation. Plusieurs dérivés modifiés pour diminuer la
cytotoxicité de ces composés et augmenter leur stabilité en
solution aqueuse ont été utilisés en tests cliniques, et ont donné
des résultats significatifs dans le traitement de différents types
de leucémie [27].
Les inhibiteurs d’HDAC sont quant à eux regroupés en quatre groupes
selon leur classe structurale. Parmi les plus connus, on peut citer
des acides gras à courte chaîne, comme le butyrate, des acides
hydroxamiques, comme la trichostatine A (TSA), et des tétrapeptides
cycliques, comme la trapoxine. Dans le cas de leucémies
promyélocytaires aiguës résistantes au traitement par l’acide
rétinoïque (ATRA), l’utilisation conjointe d’inhibiteurs d’HDAC et
d’ATRA induit des rémissions [14].
La démonstration du dialogue entre la méthylation des histones et
celle de l’ADN [4, 26], ainsi que les nombreux résultats
expérimentaux obtenus sur diverses lignées cellulaires [28]
orientent les protocoles thérapeutiques vers une utilisation
conjointe de ces deux types d’inhibiteurs, ou en complément de
thérapies classiques. En dépit de nombreux problèmes encore à
résoudre, notamment de toxicité et de spécificité, et même si tous
les mécanismes moléculaires ne sont pas encore totalement élucidés
[29], cette nouvelle approche thérapeutique est sans aucun doute
promise à un bel avenir.
Conclusions
L’importance cruciale des modifications épigénétiques
au cours du développement normal et leur implication dans de
nombreuses maladies ne font plus aucun doute. Un champ fantastique
de recherche a ainsi été ouvert, même si de nombreux mécanismes et
acteurs moléculaires doivent encore être découverts. Outre son
intérêt théorique dans le décryptage des mécanismes fondamentaux de
la régulation de l’expression des gènes, l’épigénétique ouvre
également des perspectives fascinantes pour l’utilisation de
nouvelles approches thérapeutiques. Ainsi, ces dernières
permettraient de restaurer l’expression des multiples gènes
hyperméthylés au sein d’un même type de cancer. Par ailleurs, il a
été démontré que le nombre de CpG méthylés augmentait avec l’âge,
contribuant en partie au développement de maladies chroniques :
dans ce cadre, l’utilisation des thérapies épigénétiques pourrait
être également envisagée. Toutefois, bien que plusieurs agents
inhibant la méthylation aient été découverts à ce jour, la plupart
ne sont pas spécifiques des méthyltransférases de l’ADN. Les
récents progrès concernant la compréhension des phénomènes
épigénétiques permettent d’envisager dès à présent des approches
plus rationnelles, notamment au niveau de la modélisation
moléculaire d’agents ciblant spécifiquement ces modifications
épigénétiques.
Remerciements
Sophie Deltour et Valérie Chopin remercient respectivement l’EMBO
et la Ligue Nationale contre le Cancer pour leur soutien
financier.
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