Découverte de l’empreinte parentale
En 1984, Davor Solter mit au point une technique de transfert
nucléaire permettant d’échanger, dans des œufs de souris fécondés,
les noyaux issus du spermatozoïde et ceux issus de l’ovocyte. Des
gynogénotes (deux noyaux femelles) ou des androgénotes (deux noyaux
mâles) ont ainsi été produits, mais ces embryons ne se
développaient jamais à terme, malgré leur composition diploïde [1,
2]. Cette expérience permit d’évaluer le rôle respectif des deux
génomes : les gynogénotes présentaient un développement à peu près
normal de l’embryon lui-même, tandis que les annexes embryonnaires
étaient anormales ; la situation inverse était observée pour les
androgénotes (embryon anormal, annexes normales). Les génomes mâle
et femelle semblaient donc jouer un rôle symétrique et
complémentaire. Ces observations révélèrent également l’existence
d’un phénomène de marquage des génomes parentaux, appelé empreinte
génomique parentale (genomic imprinting). Ainsi, les génomes
maternel et paternel, malgré leur constitution génique identique,
ne fonctionnent pas de façon équivalente, car ils sont marqués par
cette empreinte, apposée durant la gamétogenèse. Il en résulte une
différence fonctionnelle des deux génomes parentaux, qui rend la
présence de chacun d’entre eux indispensable au développement à
terme de l’embryon.
Par la suite, des études génétiques furent réalisées à partir de
croisements de souris portant des remaniements chromosomiques : ces
croisements permettaient d’obtenir des individus chez lesquels tout
ou partie d’une paire de chromosomes provenait d’un seul des deux
parents (unidisomie parentale d’un chromosome), avec, par exemple,
une duplication maternelle et une délétion paternelle. Bruce
Cattanach et son équipe établirent ainsi, au cours des vingt
dernières années, une carte complète des onze régions
chromosomiques non équivalentes selon qu’elles sont héritées du
père ou de la mère, et qui affectent la croissance, le comportement
ou la viabilité des souris1 [3, 4]. Ces résultats ont
permis de préciser les hypothèses dérivées des premières
expériences de transfert nucléaire : certains gènes, essentiels
pour le développement, ne sont exprimés qu’à partir d’un seul
chromosome, maternel ou paternel, et sont soumis à une empreinte
parentale.
Ces expériences pionnières ont été suivies par la mise en évidence
des premiers gènes soumis à empreinte vers 1990. Les expériences
d’invalidation de gènes, utilisant les cellules ES et la
recombinaison homologue, prenaient leur essor à ce moment-là. Deux
gènes ont été ainsi invalidés, ceux de l’Igf2 (insulin-like growth
factor 2) et de son récepteur Igf2R [5, 6]. De façon surprenante,
les croisements réciproques des souris dont ces gènes ont été
invalidés ne donnent pas le même résultat : par exemple, si la
mutation nulle du gène Igf2 est transmise par la femelle, les
descendants sont de taille normale ; en revanche, si la mutation
nulle est transmise par le mâle, les souriceaux obtenus sont 40 %
plus petits. L’explication vient du fait que le gène Igf2 ne
s’exprime qu’à partir de l’allèle d’origine paternelle, car il est
soumis à une empreinte parentale. Chez les hétérozygotes portant la
mutation nulle d’Igf2 sur le chromosome d’origine paternelle,
aucune expression d’Igf2 à partir du chromosome d’origine
maternelle ne compense la délétion, et ces souris hétérozygotes ont
un phénotype identique à celui de souris homozygotes pour la
mutation nulle.
Si la plupart des gènes des mammifères sont exprimés de façon
bi-allélique, certaines régions chromosomiques portent des gènes
dont l’expression est mono-allélique et dépend de l’origine
parentale. Ces gènes, au nombre d’une soixantaine aujourd’hui, sont
marqués par une empreinte parentale qui détermine leur expression
différentielle aussi bien au cours du développement embryonnaire
que pendant la vie adulte.
1
http://www.mgu.har.mrc.ac.uk/research/imprinting/largemap.html
Caractéristiques de l’empreinte
La plupart des gènes soumis à empreinte sont regroupés en
grandes régions chromosomiques (clusters), ce qui suggère
l’existence d’éléments capables de contrôler à distance des gènes
multiples. Ces domaines, qui peuvent couvrir jusqu’à 4 Mb,
comportent des gènes exprimés aussi bien à partir de l’allèle
maternel qu’à partir de l’allèle paternel. D’abord identifiées chez
la souris, ces régions sont parfaitement conservées chez l’homme,
certaines d’entre elles étant associées à des maladies liées à
l’origine parentale (voir plus loin).
Méthylation de l’ADN
L’empreinte parentale est caractérisée par une méthylation
différentielle des dinucléotides CpG de l’ADN. Des éléments de
contrôle, appelés DMR (differentially methylated regions), ont été
identifiés au niveau de la plupart des gènes soumis à empreinte ;
la méthylation de ces séquences contrôle la transcription des gènes
concernés. La première mise en évidence de l’importance de la
méthylation dans le mécanisme d’empreinte parentale est venue de
l’analyse de souris portant une délétion de l’ADN méthyltransférase
1 (DNMT1) [7]. Cette délétion entraîne une létalité des embryons au
jour 9 (E9), preuve de l’importance de la méthylation dans le
développement embryonnaire des mammifères. Plus spécifiquement, les
embryons DNMT1-/- pris avant E9 ont été analysés pour la
méthylation des quelques gènes soumis à empreinte connus à cette
époque. Tous ces gènes avaient une expression totalement perturbée
: par exemple, le gène H19, normalement exprimé à partir de
l’allèle maternel et possédant une région DMR méthylée sur l’allèle
paternel, était totalement déméthylé et exprimé de façon
bi-allélique. Depuis la DNMT1, d’autres DNMT ont été identifiées :
les DNMT3A, -3B et -3L ont pour fonction de méthyler l’ADN de novo
(dans les cellules germinales, par exemple), tandis que la DNMT1
est impliquée dans le maintien de la méthylation au cours des
divisions cellulaires [8, 9].
L’établissement de la méthylation sur une séquence d’ADN
s’accompagne également d’un changement de conformation de la
chromatine, en raison de modifications post-traductionnelles des
histones (‹).
(‹) m/s 2005, n° 4, p. 384
Des enzymes capables de modifier ces histones, comme les
histone-désacétylases ou les histone-méthyltransférases,
participent au processus complexe de remodelage de la chromatine
(il s’agit des protéines appartenant au complexe Polycomb, telles
que EZH2 et EED) [10, 11].
Ces modifications des histones sont également impliquées dans la
régulation des gènes soumis à empreinte, et sont étroitement
associées à la méthylation de l’ADN. Il est possible que la
modification des histones puisse, à elle seule, constituer une
marque épigénétique suffisante pour contrôler l’empreinte. Mais la
méthylation de l’ADN intervient probablement dans un second temps
pour imposer une marque différentielle qui joue un rôle de
verrouillage de la structure chromatinienne [12, 13].
Mise en place de l’empreinte
L’établissement des différences épigénétiques entre les deux
chromosomes parentaux a lieu au cours de la gamétogenèse mâle et
femelle. Avant cet établissement dans la lignée germinale, les
empreintes des parents sont effacées et les nouvelles empreintes
sont établies selon le sexe du nouvel embryon (Figure 1A) : cet
effacement, qui a lieu dans les cellules germinales primordiales
(PGC, primordial germ cells), s’effectue par la perte de
méthylation de l’ADN.
Les PGC sont les cellules précurseurs des cellules germinales.
Elles apparaissent dans l’allantoïde de l’embryon de souris au jour
7,5, pour migrer ensuite vers les gonades et les coloniser à partir
du jour 10,5. L’analyse de l’état de méthylation de certains gènes
soumis à empreinte (Encadré), réalisée par la technique, très
sensible, du traitement par le bisulfite suivi d’un séquençage, a
montré la perte de méthylation spécifique d’allèle liée à
l’empreinte à partir du jour 13,5. On observe donc un processus
d’effacement de l’empreinte dans ces PGC, suivi d’une méthylation
de novo (phase d’établissement) dans les cellules germinales mâles
et femelles [14] (Figure 1B). Le moment précis de cette mise en
place de la méthylation a été déterminé dans chaque lignée
germinale. Elle intervient chez le mâle dans les gonocytes
quiescents (période prénatale), pour être complète au stade
pachytène des spermatogonies après la naissance. Chez la femelle,
la méthylation n’est complète qu’après la naissance, dans les
ovocytes matures [15].
L’importance fonctionnelle de la méthylation différentielle des
génomes parentaux a également été démontrée par des expériences de
transfert nucléaire, dans lesquelles des embryons parthénogénotes
contenant le noyau d’un ovocyte quiescent immature et le noyau d’un
ovocyte mature sont capables de survivre trois jours de plus
(E13,5) qu’un même embryon contenant deux noyaux provenant de deux
ovocytes matures [16] : cela est dû à la différence d’empreinte
parentale dans ces deux noyaux, l’empreinte étant complètement
établie dans le noyau mature, mais pas encore dans le noyau
immature. Très récemment, Tomohiro Kono a utilisé comme source de
noyau immature des ovocytes de souris dont le gène H19 a été
invalidé ; ce gène produit un ARN non codant dont la fonction est
inconnue, mais sa délétion entraîne la surexpression du gène Igf2
adjacent. Les souris obtenues sont viables, ce qui montre qu’une
parthénogenèse expérimentale est possible chez la souris. Il reste
cependant à comprendre comment la délétion du gène H19 peut
rétablir une différence fonctionnelle entre deux génomes de même
origine parentale [17].
Figure 1. L’empreinte parentale. A. Cycle de l’empreinte
parentale. Les étapes de la mise en place de l’empreinte parentale
sont l’effacement de l’empreinte sur les deux chromosomes parentaux
dans la nouvelle lignée germinale, l’établissement d’une nouvelle
empreinte au cours de la gamétogenèse, suivant le sexe de
l’embryon, le maintien de l’empreinte au cours des divisions
cellulaires et, enfin, la lecture de l’empreinte dans les tissus
somatiques, se traduisant par une expression mono-allélique des
gènes soumis à empreinte. B. Méthylation et déméthylation
programmées du génome des ovocytes, des spermatozoïdes et des
embryons. En haut : état de méthylation des gènes soumis à
l’empreinte maternelle (rouge) et paternelle (bleu). La méthylation
des gènes non soumis à empreinte suit ce même profil pendant la
gamétogenèse, mais décline après la fécondation (maternels en rose
et paternels en bleu clair). En bas : établissement de l’empreinte
pendant l’ovogenèse et la spermatogenèse. La méthylation est
ensuite maintenue sur les gènes soumis à empreinte dans l’embryon
pré-implantatoire. Les deux flèches rouges indiquent le moment de
la naissance par rapport à la gamétogenèse (adapté de [29]).
|
Mise en évidence de l’expression mono-allélique d’un gène soumis
à empreinte
|
• Par définition, un gène soumis à empreinte est exprimé
uniquement à partir de l’allèle paternel ou de l’allèle maternel.
L’étude de ces gènes nécessite donc la présence de polymorphismes
de séquence permettant d’identifier l’allèle exprimé. L’origine
parentale d’un transcrit peut ainsi être identifiée à partir d’un
produit de RT-PCR grâce à un SNP (single nucleotide polymorphism),
et révélée soit par séquençage, soit, après digestion enzymatique,
par RFLP (restriction fragment length polymorphism). Chez l’homme,
plusieurs polymorphismes ont été caractérisés pour un certain
nombre de ces gènes. Chez la souris, on utilise des croisements
entre des souris de laboratoire (Mus musculus domesticus) et
d’autres souris phylogénétiquement éloignées (Mus musculus
castaneus, Mus spretus…).
• La méthylation différentielle des DMR (differentially methylated
regions) étant une caractéristique des gènes soumis à empreinte, il
est également possible d’étudier le profil de méthylation
spécifique d’allèle de ces régions. Les principales techniques
reposent sur l’utilisation d’enzymes de restriction sensibles à la
méthylation (HpaII et MspI, HhaI…) et sur le traitement au
bisulfite, suivi de séquençage. Ainsi, l’enzyme de restriction
HhaI, par exemple, ne peut cliver que l’ADN non méthylé. Une
analyse par Southern blot permet donc de révéler un fragment unique
pour l’ADN méthylé et deux fragments pour l’ADN non méthylé. Le
traitement d’une séquence d’ADN par le bisulfite de sodium permet,
quant à lui, de convertir les cytosines en uraciles ; cependant,
les cytosines méthylées sont réfractaires au traitement. • Ainsi,
après PCR et séquençage, une comparaison de la séquence avec celle
d’un ADN non traité permettra de distinguer les cytosines
méthylées, restées cytosines, des cytosines non méthylées, qui
apparaissent comme des thymines. |
Méthylation et développement embryonnaire
Après la fécondation, les premières phases du développement de
l’embryon sont caractérisées par une vague de déméthylation
complète du génome, suivie, avant l’implantation, d’une
reméthylation des gènes zygotiques au stade blastocyste. Cette
déméthylation massive aurait pour rôle d’effacer toute régulation
provenant des cellules germinales parentales pour permettre un
nouveau profil d’expression génique caractéristique du zygote. Il
est frappant de constater que les méthylations spécifiques des
gènes soumis à empreinte, établies pendant la gamétogenèse, sont
complètement protégées de cette déméthylation, sans que l’on
comprenne encore le mécanisme de cette protection.
Contrôle de l’empreinte en cis et en trans
Certaines DMR (differentially methylated regions), cibles de la
méthylation différentielle, ont été définies comme centres
d’empreinte (IC, imprinting center). Ces séquences sont souvent
considérées comme des DMR primaires, dont la méthylation a lieu
dans les gamètes, par opposition aux DMR secondaires, dont la
méthylation différentielle est plus aléatoire et peut avoir lieu
après la fécondation. Ces IC sont les éléments régulateurs capables
de contrôler en cis l’expression mono-allélique de l’ensemble des
gènes d’un domaine [18].
Des facteurs agissant en trans ont également été identifiés.
Associées aux méthyltransférases de l’ADN et aux protéines de
modification des histones, on trouve les MBD (methyl CpG binding
proteins), ainsi que des protéines insulatrices, capables de
constituer des barrières au sein d’une unité transcriptionnelle,
comme le facteur CTCF (CCCTC-binding factor)[19]. Celui-ci, par
exemple, se fixe sur l’IC du locus H19-Igf2 et joue un rôle
d’insulateur par rapport à un enhancer commun à ces deux gènes,
expliquant le mécanisme de compétition des enhancers décrit pour ce
locus (Figure 2A).
De plus, les produits de certains gènes soumis à empreinte sont des
ARN non codants dont le rôle n’est pas encore bien défini. Ces ARN
pourraient intervenir par une fonction antisens ou par un mécanisme
d’interférence par l’ARN (ARNsi ou microARN) dans la régulation de
l’expression des gènes adjacents.
Figure 2. Régulation en cluster de l’expression mono-allélique
des gènes soumis à empreinte. La région distale du chromosome 7
murin comporte deux domaines et deux centres d’empreinte
indépendants (IC1 et IC2). A. Domaine 1 : les enhancers situés en
aval du gène H19 interagissent avec le promoteur maternel du gène
H19, mais ne peuvent pas activer l’allèle maternel du gène Igf2 en
raison de la frontière produite par la protéine insulatrice CTCF,
fixée sur la DMR maternelle (IC1) non méthylée. La DMR paternelle
hyperméthylée réprime quant à elle l’allèle paternel du gène H19,
en agissant comme un silencer [28]. B. Le domaine 2 comporte une
dizaine de gènes, dont certains sont soumis à empreinte seulement
dans le placenta chez la souris (Nap1l4, Tssc4, CD81, Ascl2). L’IC2
(ou KvDMR), localisée dans l’intron 10 de KvLQT1, est une DMR
méthylée sur l’allèle maternel et non méthylée sur l’allèle
paternel. LIT1 (LQT intronic transcript 1) est un ARN non codant
antisens du gène KvLQT1, exprimé à partir de la DMR paternelle, et
qui permettrait la répression paternelle des gènes Phlda2, Tssc5,
p57kip2, KvLQT1. C. Locus Igf2R : dans l’intron 2 du gène Igf2R se
trouve le centre d’empreinte (ICE, imprinting control element), qui
est une DMR méthylée sur l’allèle maternel. À partir de ce
promoteur paternel non méthylé s’exprime l’ARN antisens AIR, qui
serait responsable de la répression en cis des gènes Igf2R, Slc22a2
et Slc22a3. D. Locus 7C murin ou PWS-AS humain : le centre
d’empreinte du locus PWS-AS comporte deux modules, AS-SRO et
PWS-SRO (IC). Ce dernier est une DMR méthylée sur l’allèle
maternel. Par son action en cis, elle permettrait d’activer
l’expression des gènes MRKN3, NDN et MAGEL2, et de réprimer le gène
UBE3A, grâce à l’expression de l’ARN non codant UBE3A-ATS.
Nature de l’empreinte
Il reste à identifier la nature même de l’empreinte ; on peut
supposer qu’il existe un complexe d’initiation de l’empreinte,
capable de reconnaître des séquences spécifiques, telles que les
centres d’empreinte, et que ce complexe ne peut être présent que
dans la lignée germinale. La propagation ultérieure de l’empreinte
peut se faire à l’aide des MBD, des DNMT et des protéines de
remodelage de la chromatine. Cette empreinte, qui se traduit par
une méthylation différentielle, est ensuite capable de moduler
l’expression mono-allélique des gènes dans les cellules somatiques
de façon temporelle et dépendante du tissu. Le complexe
d’initiation et les facteurs additionnels qui permettent
d’identifier les séquences cibles de l’empreinte dans la lignée
germinale sont encore inconnus.
Exemples de régulation des régions soumises à
l’empreinte
Comme cela a été évoqué précédemment, les gènes soumis à
empreinte sont regroupés dans le génome en domaines chromosomiques.
Afin d’expliquer le contrôle à distance observé pour ces gènes,
deux mécanismes de régulation sont proposés : d’une part, les
centres d’empreinte, différentiellement méthylés, sont capables de
contrôler l’expression mono-allélique maternelle ou paternelle de
l’ensemble des gènes d’un domaine ; d’autre part, plus d’un quart
de ces gènes produisent des ARN non codants ; certains d’entre eux
jouent le rôle d’antisens capables d’intervenir dans la régulation
de l’expression des gènes adjacents. Trois exemples pemettent
d’illustrer les différents aspects de cette régulation.
Chez la souris, dans la partie distale du chromosome 7, une région
chromosomique couvrant 1 Mb est constituée de deux domaines
possédant chacun leur propre centre d’empreinte indépendant, appelé
IC1 et IC2. Le domaine 1 (Figure 2A) comporte les gènes Igf2 et
H19. La protéine CTCF se fixe sur l’IC1 (également appelé DMR H19)
non méthylé de l’allèle maternel, pour constituer une frontière,
comme cela est décrit ci-dessus. Le domaine 2 contient l’IC2, une
DMR située dans un intron du gène KvLQT1 (Figure 2B). Cette DMR,
non méthylée sur l’allèle paternel, sert de promoteur à un ARN
antisens LIT1 de 80 kb, transcrit à partir de cet allèle et en
partie complémentaire du gène KvLQT1 [20].
Un mécanisme analogue a été décrit sur le locus Igf2R (Figure 2C) :
l’expression paternelle, à partir de l’ICE, d’un grand ARN antisens
de plus de 100 kb, appelé AIR (antisense of Igf2R), inhibe en cis
l’expression des gènes Igf2R, Slc22a2 et Slc22a3 [21, 22].
Enfin, une autre région chromosomique de 4 Mb (dans la région
centrale du chromosome 7, ou 7C) contient les gènes Snrpn, Necdin
(Ndn), Mrkn3 (Zfp127) et Magel2, exprimés exclusivement à partir de
l’allèle paternel, et le gène Ube3a, à expression maternelle dans
le cerveau uniquement (Figure 2D). Le centre d’empreinte du locus
comporte une DMR méthylée sur l’allèle maternel (PWS-SRO) au niveau
du promoteur Snrpn. Un très grand ARN non codant d’environ 1 000
kb, appelé Ube3a-Ats (Ube3a antisense), exprimé à partir de
l’allèle paternel, est complémentaire des gènes Snrpn et Ube3a. Le
centre d’empreinte contrôlerait en cis à la fois l’expression
paternelle des gènes en amont de ce centre et, par l’intermédiaire
de l’ARN antisens Ube3a-Ats, la répression paternelle d’Ube3a [23,
24].
Le mécanisme d’action de ces ARN antisens reste encore à être
défini, mais il semble qu’il fait intervenir la compaction de la
chromatine et pourrait également impliquer la méthylation de l’ADN
[25, 26].
Empreinte parentale et maladies
Ces exemples suggèrent que l’empreinte parentale est contrôlée
par différents mécanismes étroitement corrélés. Leur dérèglement
peut perturber l’équilibre d’expression de multiples gènes d’une
région, conduisant à l’apparition de plusieurs maladies humaines
associées à ces domaines d’empreinte [27].
Ainsi, la région 11p15 chez l’homme, synthénique de la partie
distale du chromosome 7 murin, est associée au syndrome de
Beckwith-Wiedemann. Celui-ci se caractérise par un ensemble de
malformations congénitales (liées au domaine 1) et une
prédisposition à certaines tumeurs (probablement liée au domaine
2).
Une autre région très étudiée chez l’homme est le locus 15q11-q13,
synthénique du locus 7C murin, associé aux syndromes de
Prader-Willi (PWS) et d’Angelman (AS). Ces maladies sont
caractérisées essentiellement par des retards mentaux. Le PWS
serait causé par la perte d’expression des gènes SNRPN, etc., par
unidisomie maternelle ou délétion paternelle. L’AS serait dû, quant
à lui, à l’absence de protéine UBE3A fonctionnelle par unidisomie
paternelle, délétion maternelle ou mutation.
Ces maladies sont donc associées soit à des pertes d’hétérozygotie
(LOH, loss of heterozygocity), ayant pour résultat la duplication
maternelle ou paternelle de la région, ce qui entraîne la
surexpression de certains gènes et l’extinction complète d’autres
gènes, soit à des pertes d’empreinte (LOI, loss of imprinting), qui
affectent particulièrement les centres d’empreinte, montrant ainsi
leur importance dans la régulation coordonnée de plusieurs gènes
d’un même domaine soumis à empreinte.
Conclusions
L’empreinte parentale est un mécanisme épigénétique de contrôle
transcriptionnel, dont l’étude s‘est beaucoup développée au cours
de ces vingt dernières années. Les différents aspects de cette
régulation ont été élucidés, avant tout, grâce à des études
réalisées in vivo sur des modèles de souris. La méthylation de
l’ADN, ainsi que les modifications post-traductionnelles des
histones, participent à l’établissement de l’expression
mono-allélique des gènes soumis à empreinte. Il reste encore à
identifier la nature même de l’empreinte, c’est-à-dire la façon
dont la machinerie chromatinienne est capable de choisir et de
reconnaître les cibles de ce marquage différentiel.
L’identification de l’empreinte parentale et des mécanismes
moléculaires qui l’accompagnent devrait permettre d’envisager une
meilleure compréhension des maladies liées à des modifications
épigénétiques.
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