L’épigénétique étudie... ce que la génétique
ignore
On l’a vu, le terme « épigénétique » est utilisé pour décrire
des phénomènes parfois très dissemblables. Quelle en est la raison
? Les premiers éléments de réponse se dégagent de l’étude des
contextes historiques dans lesquels le terme a été créé : il a été
introduit en effet deux fois [1]. Au début des années 1940, il est
proposé par le généticien Conrad Waddington pour désigner une
nouvelle science visant à étudier les mécanismes par lesquels le
génotype engendre le phénotype [2]. Cette nouvelle science est,
comme son nom l’indique, l’héritière de la théorie de l’épigenèse,
de la construction progressive des organismes au cours du
développement embryonnaire. Mais c’est une nouvelle forme
d’épigenèse, laissant aux gènes toute la place qu’ils ont dans ce
processus. Appeler à la création d’une telle science est, de la
part de Conrad Waddington, une critique implicite de la génétique,
et un rappel de ce qu’elle devrait être si elle ne se contentait
pas de faire le relevé des gènes et de leur position sur les
chromosomes. Dès sa conception, l’épigénétique est donc une
réaction contre les « insuffisances » de la génétique. Ce caractère
non orthodoxe de l’épigénétique est aggravé par les idées très
originales que Conrad Waddington a sur le rôle des gènes, et les
mécanismes génétiques à l’origine de l’évolution des êtres vivants
[3]. L’image du paysage épigénétique est particulièrement
révélatrice de ses conceptions : les gènes dessinent un paysage que
les cellules parcourent, lorsqu’elles se différencient, comme des
rivières coulent le long d’une vallée (voir vignette ci-dessus).
Dans cette vision, de nombreux gènes interviennent de manière
distante dans le développement des organismes. Ce premier sens du
mot épigénétique se retrouve aujourd’hui lorsque nous parlons du
contrôle épigénétique de la formation des synapses : il s’agit de
comprendre le chemin, indirect, par lequel on va des gènes à la
structure précise de l’organisme.
Le deuxième sens du mot épigénétique, dominant aujourd’hui, se
forma peu à peu au milieu des années 1970 : c’est celui du contrôle
de l’activité des gènes par méthylation de l’ADN ou modification
des composants de la chromatine. Le contexte historique est alors
très différent : au début des années 1960, François Jacob et
Jacques Monod proposent le modèle de l’opéron, premier modèle
moléculaire de régulation de l’activité des gènes, et formulent
l’hypothèse selon laquelle des mécanismes analogues expliquent les
variations d’activité génique qui se produisent au cours de la
différenciation cellulaire et du développement embryonnaire. Après
un accueil enthousiaste, et sans doute en partie à cause de
celui-ci, de nombreuses oppositions se firent jour. Pour beaucoup
d’embryologistes, les variations d’activité des gènes au cours du
développement embryonnaire sont globales, affectant simultanément
des centaines ou des milliers d’entre eux. Si des modèles dérivés
de celui de l’opéron peuvent peut-être expliquer les variations
d’activité qui se produisent dans les étapes ultimes de la
différenciation cellulaire, d’autres mécanismes beaucoup plus
globaux doivent être responsables des premières étapes du
développement : les modifications de la chromatine peuvent
constituer un tel mécanisme. Les travaux révélant l’activité
différentielle des gènes selon l’état de la chromatine qui y est
associée se multiplient dans les années 1960 et conduisent à la
mise en évidence des premières réactions de modification des
histones [4]. À partir de l’observation, réalisée chez les
bactéries, des modifications possibles de l’ADN, l’hypothèse selon
laquelle la méthylation de l’ADN pourrait participer au contrôle de
l’expression des gènes est proposée simultanément par Arthur Riggs
[5] et Robin Holliday [6] en 1975, avant d’être confirmée
expérimentalement.
Les mécanismes épigénétiques ainsi conçus concernent la
différenciation cellulaire et le développement embryonnaire : cette
régulation épigénétique est donc conservée lors de la division
cellulaire, la mitose. Ce n’est que bien plus tard que l’on
montrera, en particulier chez les plantes, qu’elle peut traverser
la méiose, et être à l’origine de variations héréditaires.
Il y a donc eu deux usages historiques distincts du terme
épigénétique, correspondant à des contextes scientifiques très
différents ; avec cependant un point commun qui est que l’invention
de l’épigénétique a été, à chaque fois, une réaction contre les «
insuffisances » de la génétique : son incapacité en 1940 à
expliquer la genèse du phénotype à partir du génotype, et son
inaptitude, du moins selon la majorité des embryologistes, à offrir
des mécanismes crédibles de contrôle de l’activité des gènes au
cours du développement embryonnaire. C’est dans cette opposition à
la génétique que l’épigénétique a trouvé, et trouve aujourd’hui
encore, son fondement et son pouvoir de séduction. Tous les
phénomènes que l’on nomme épigénétiques s’opposent, d’une manière
ou d’une autre, à la génétique, ou en montrent les insuffisances,
soit qu’ils violent les lois de la génétique, soit qu’ils montrent
les limites du pouvoir des gènes. Ce n’est certainement pas un
hasard si l’essentiel des travaux d’épigénétique se concentre
aujourd’hui sur le rôle de la chromatine dans le contrôle de
l’expression des gènes : la structure précise de la chromatine dans
le noyau cellulaire et les mécanismes qui en assurent la
reproduction lors de la division cellulaire restent encore, malgré
tous ces travaux, largement ignorés ; l’impossibilité de tenir
compte de cette structure pour expliquer la régulation de
l’activité des gènes par les facteurs de transcription crée un vide
que l’épigénétique tente de combler. Les modèles épigénétiques ont
toujours porté avec eux un parfum d’hérésie. Celle-ci est d’autant
plus forte que les variations épigénétiques peuvent être modulées
par l’environnement, ce qui ouvre la voie à la possibilité d’une
hérédité des caractères acquis et à un retour souvent évoqué du
lamarckisme [7]. Flirter avec l’hérésie est source de plaisir, ce
qui rend « attractif » le champ de l’épigénétique.
Génétique et épigénétique participent de manière
différente à la reproduction
La mise en perspective historique permet ainsi de comprendre ce
qu’il y a de commun derrière les usages très divers du terme
d’épigénétique. Pour aller plus loin, il est aussi nécessaire
d’abandonner provisoirement la notion d’hérédité au profit de celle
de reproduction.
La reproduction des organismes exige celle de structures et de
fonctions complexes, elles-mêmes résultant de l’assemblage et de
l’interaction de macromolécules, en majorité des protéines. La
reproduction inclut donc le développement embryonnaire. Comment les
êtres vivants ont-ils fait pour assurer ce processus fondamental
pour toute forme de vie ? Ils ont décomposé le problème en deux :
ils reproduisent, de manière presque parfaite, leurs constituants
macromoléculaires, grâce à une information génétique stockée sous
forme d’ADN, et lue grâce au code génétique ; pour le reste,
l’assemblage en structures et fonctions complexes, ils ont
largement bricolé [8] : une partie de l’information quantitative -
combien de chaque pièce ? - et qualitative - dans quel tissu,
à quel moment ? - est inscrite dans les séquences régulatrices
situées à proximité de la partie codante des gènes ; une partie est
épigénétique et résulte du positionnement des gènes dans le noyau,
et de l’état de la chromatine ; l’organisation et l’assemblage en
structures complexes est parfois guidé, mais, dans la majorité des
cas, le processus est autonome, déterminé par la nature des
composants et l’environnement physicochimique particulier dans
lequel ils se trouvent. Tous les organismes n’ont pas adopté les
mêmes moyens : les ciliés ont inventé des solutions tout à fait
originales pour leur reproduction.
Pourquoi cette diversité, cette anarchie de mécanismes ? Parce que
le seul crible auquel les êtres vivants ont dû obéir est
l’efficacité de leur reproduction. Si celle-ci n’était pas
suffisante, la vie s’éteindrait d’elle-même. Du point de vue de la
reproduction, le plus étonnant est qu’un mécanisme aussi parfait de
réplication des structures moléculaires - grâce à l’invention d’une
molécule mémoire, l’ADN - se soit mis en place. Pour le reste, la
morphogenèse, l’organisation des structures complexes, la vie a
utilisé de multiples recettes : elle a à nouveau utilisé le génome
- à travers les séquences régulatrices - mais aussi beaucoup
d’autres moyens, que l’on peut qualifier… d’épigénétiques. Ainsi,
génétique et épigénétique contribuent de pair, mais pas de manière
identique, ni égale, à la reproduction.
Conclusions
Que nous apporte de distinguer ainsi génétique et épigénétique
dans ce qui concourt à la reproduction ? D’abord, de voir toute la
particularité des mécanismes génétiques. Ce sont eux qui, par leur
perfection, constituent l’exception. Supposons que les protéines ne
soient pas synthétisées par décodage des gènes, comme on l’admet
aujourd’hui, mais par l’action coordonnée de multiples protéases
fonctionnant en sens inverse - comme le proposaient les partisans
du modèle multi-enzymatique dominant dans les années 1940 [9]. La
distinction entre génétique et épigénétique n’existerait pas, et la
reproduction, dans son intégralité, reposerait sur des mécanismes
épigénétiques. C’est ce qui permet à la génétique de se porter très
bien, en dépit de toutes les critiques qui lui sont adressées. On
peut déconstruire à plaisir le gène : cela ne peut faire oublier
que les structures et les fonctions des êtres vivants reposent sur
les propriétés de macromolécules complexes, et que les organismes
ont inventé un mécanisme sophistiqué et précis pour reproduire la
structure primaire de celles-ci. En revanche, l’idée d’un programme
génétique était une extension indue de ce mécanisme de reproduction
des constituants macromoléculaires à l’organisme entier : la notion
de programme génétique ne subsiste plus aujourd’hui que sous la
forme d’une vague métaphore 1.
Cela laisse beaucoup de place à l’épigénétique : à la possibilité
que l’environnement modifie les caractéristiques des organismes
vivants, et que ces modifications soient transmises au cours de
générations. L’épigénétique représente-t-elle l’avenir de la
biologie ? Ses succès actuels sont-ils les signes avant-coureurs
d’une prochaine révolution dans la connaissance du vivant, et de
l’entrée de la biologie dans une nouvelle ère de son développement
? Trois caveats me semblent nécessaires.
La possibilité que les êtres vivants soient modifiés par
l’environnement, et que ces modifications soient transmises,
n’implique pas pour autant un retour au lamarckisme, avec l’idée
que le moteur de l’évolution est dans la capacité interne des
organismes à s’adapter à leur environnement. L’hérédité
épigénétique, telle qu’elle est connue aujourd’hui, ne touche que
le niveau d’expression des composants macromoléculaires et pas leur
structure, et n’est qu’à courte durée de vie (quelques générations
au maximum). Chez les végétaux, les mécanismes épigénétiques ont
pour fonction essentielle d’inactiver les éléments génétiques
envahissants comme les virus : il s’agit bien d’une réponse de
l’organisme à une caractéristique particulière de son environnement
; en faire le principal moteur de l’évolution serait hardi !
Une part majeure de la reproduction, celle des structures
macromoléculaires, plus précisément de l’ordre d’enchaînement des
composants élémentaires qui les constituent, et même une partie de
la régulation de leur expression échappent et échapperont toujours
à l’épigénétique : l’épigénétique ne remplacera jamais la
génétique. Comme l’avait proposé John Maynard Smith [10], la
précision nécessaire à la reproduction des constituants
macromoléculaires ne peut sans doute s’accommoder de l’imprécision
des mécanismes épigénétiques. Ce qui nous conduit à penser - mais
il ne s’agit que d’une hypothèse - que les modifications
épigénétiques auront une place dans l’explication de maladies comme
le cancer, mais que cette place restera mineure en regard de celle
qui reviendra aux variations génétiques ; néanmoins, plus une
maladie est réversible et a un cours irrégulier, plus la
probabilité est forte que des mécanismes épigénétiques y
interviennent.
Ce qui caractérise les mécanismes épigénétiques, c’est leur
diversité. La sélection naturelle a retenu « ce » qui marche, de
l’altération de la chromatine à l’auto-assemblage, en passant même,
sans doute, par des processus de mémoire dynamique. Ce qui a guidé
l’action de la sélection naturelle est le principe d’économie : les
contraintes, qu’elles soient structurales ou thermodynamiques, ont
été utilisées au mieux pour limiter l’énergie consommée par le
processus de reproduction ; comme, par exemple, dans la
reproduction des structures tridimensionnelles des protéines qui
est, dans la majorité des cas, la simple recherche, « accélérée »
par la sélection naturelle, d’un minimum d’énergie. L’idée
récurrente qu’il n’y a pas assez d’information dans les gènes pour
expliquer la reproduction des êtres vivants est exacte, mais elle
n’implique pas pour autant qu’il faille chercher un autre
mécanisme, aussi perfectionné que le codage de l’information
génétique, pour combler ce vide. Vouloir fixer des règles aux
mécanismes épigénétiques, est sans doute, de même, une erreur. Les
données dont nous disposons déjà montrent la diversité des
mécanismes épigénétiques mis en jeu : différentes modifications des
histones ou le remplacement par une forme mineure d’histone peuvent
avoir le même effet ; à l’inverse, la même modification peut,
suivant la cellule ou les gènes considérés, avoir des effets
opposés. Ce qui a été optimisé est la reproduction des
caractéristiques de l’organisme, pas le chemin qui y conduit.
Références
1. Jablonka E, Lamb MJ. The changing concept of
epigenetics. Ann NY Acad Sci 2002 ; 981 : 82-96.
2. Waddington C. L’épigénotype. Endeavour 1942 ; 1 :
18-20.
3. Gilbert SF. Induction and the origins of
developmental genetics. In : Gilbert SF, ed. Developmental biology
: a comprehensive synthesis, vol. 7. A conceptual history of modern
embryology. New York : Plenum Press, 1991 : 181-206.
4. Allfrey VG, Faulkner R, Mirsky AE. Acetylation and
methylation of histones and their possible role in the regulation
of RNA synthesis. Proc Natl Acad Sci USA 1964 ; 51 : 786-94.
5. Riggs AD. X inactivation, differentiation, and DNA
methylation. Cytogenet Cell Genet 1975 ; 14 : 9-25.
6. Holliday R, Pugh JE. DNA modification mechanisms and
gene activity during development. Science 1975 ; 187 :
226-32.
7. Varmuza S. Epigenetics and the renaissance of heresy.
Genome 2003 ; 46 : 963-7.
8. Jacob F. Evolution and tinkering. Science 1977 ; 196
: 1161-6.
9. Morange M. Histoire de la biologie moléculaire. Paris
: La Découverte/Poches, 2003 : 1.
10. Maynard Smith J. Models of a dual inheritance
system. J Theoret Biol 1990 ; 143 : 41-53.
NOTE
1 Ainsi que dans l’expression « reprogrammation »,
avec le sens très particulier utilisé par Jean-Paul Renard, p. 412
de ce numéro.
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