Les récepteurs nucléaires se fixent à l’ADN, le plus souvent
sous forme de dimères, et activent la transcription de gènes en
réponse à la fixation de ligands spécifiques. L’interaction avec le
ligand induit un changement de conformation du récepteur et permet
le recrutement de co-activateurs de transcription tels que les
protéines de la famille p160 (SRC-1, steroid receptor coactivator
1), TIF2 (transcriptional intermediary factor 2), p/CIP… [1]. Ces
co-activateurs sont impliqués dans le remodelage de la chromatine,
le recrutement d’autres cofacteurs et l’activation de la machinerie
transcriptionnelle. La plupart présentent peu de spécificité
tissulaire d’expression, à l’exception notable de PGC-1alpha
(peroxisome proliferator activator receptor gamma
coactivator-1alpha), exprimé dans un nombre restreint de tissus.
Identifié en 1998 dans le tissu adipeux brun comme co-activateur du
récepteur nucléaire PPARgamma (peroxisome proliferator activator
receptor gamma) [2], PGC-1alpha est également présent dans le cœur,
les muscles squelettiques, le rein, le foie, le pancréas et le
cerveau, chez l’homme comme chez les rongeurs [2-6]. Il est
aujourd’hui clair que PGC-1alpha est un modulateur important du
métabolisme. Dans cet article, nous aborderons dans un premier
temps les mécanismes moléculaires d’activation de PGC-1alpha pour
proposer ensuite une synthèse de ses principaux rôles.
Structure et fonction de PGC-1alpha
PGC-1alpha est une protéine nucléaire de 91 kDa
appartenant à une petite famille de co-activateurs comprenant
PERC/PGC-1béta (PGC-1 related estrogen receptor coactivator) et PRC
(PGC-1 related coactivator) [7], toutes ces protéines présentant un
fort degré d’homologie à leurs extrémités amino- et
carboxyterminales. Pour co-activer la transcription d’un gène,
PGC-1alpha doit être recruté par un facteur de transcription
capable de se lier sur le promoteur du gène concerné. Le
recrutement du co-activateur dépend du promoteur considéré : par
exemple, le complexe PGC-1alpha/PPARgamma active le promoteur du
gène codant pour la protéine découplante UCP1 (uncoupling protein
1) dans le tissu adipeux brun, mais pas celui du gène ALBP
(adipocyte lipid binding protein), qui est une cible connue de
PPARgamma dans les adipocytes [2, 8].
Outre PPARgamma, plusieurs autres récepteurs nucléaires
interagissent avec PGC-1alpha [7] : PPARalpha, le récepteur des
œstrogènes ERalpha, le récepteur des glucocorticoïdes, le récepteur
de l’acide rétinoïque RXRalpha, les récepteurs des hormones
thyroïdiennes, le liver X receptor LXRalpha [9], le farnesoid X
receptor FXR [10] et les récepteurs orphelins ERRalpha et ERRgamma
(estrogen-related receptor) [11]. PGC-1alpha peut également
interagir avec les facteurs de transcription MEF2C (myocyte
enhancer factor 2) dans le muscle [12], HNF4alpha (hepatocyte
nuclear factor 4) [4] et Foxo1 (forkhead box O) [13] dans le foie,
et NRF1 (nuclear respiratory factor 1) dans les muscles et le tissu
adipeux brun [14].
La plupart des récepteurs nucléaires se lient à un motif LXXLL
présent à l’extrémité aminoterminale de PGC-1alpha (Figure 1).
Trois de ces motifs (L1, L2 et L3) ont été identifiés [15] ; dans
la plupart des cas, la liaison au motif L2 dépend de la fixation
d’un ligand par le récepteur. Généralement, lorsque l’interaction
de PGC-1alpha avec un récepteur est dépendante du motif L2,
PGC-1alpha se lie sur la région AF2 (activation function 2) du
récepteur située dans le domaine de liaison au ligand, à
l’extrémité carboxyterminale. Lorsque ce motif n’est pas impliqué,
PGC-1alpha interagirait préférentiellement avec la partie centrale
ou aminoterminale du récepteur. Certains facteurs de transcription
interagissent avec d’autres régions de PGC-1alpha : le facteur
musculaire MEF2C, par exemple, interagit avec une région de
PGC-1alpha située entre les acides aminés 400 et 550 [12].
PPARgamma, quant à lui, possède deux sites de fixation indépendants
sur PGC-1alpha, le motif L2 et la région comprenant les acides
aminés 200 à 400 [16]. L’interaction entre PGC-1alpha et PPARgamma
est indépendante de la fixation d’un ligand sur PPARgamma.
Figure 1. Structure de la protéine PGC-1alpha. Les
sites de liaison des récepteurs ou des facteurs de transcription,
PPARgamma (acides aminés 292 à 338), NRF1 (acides aminés 180 à 403)
et MEF2C (acides aminés 403 à 570), sont indiqués, ainsi que les
zones d’interaction avec les co-activateurs (SRC-1, CBP/p300, TRAP
220…) et les sites de phosphorylation par la p38 MAP-kinase
(Thr-262, Ser-265 et Thr-298). Le répresseur se lie principalement
au motif L3, mais également au motif L2. DA : domaine d ’activation
(acides aminés 1 à 170) ; DI : domaine inhibiteur (acides aminés
170 à 350) ; RS : arginine-serine-rich domain (acides aminés 565 à
631) ; RRM : RNA recognition motif (acides aminés 677 à 709) ; L1,
L2, L 3 : motifs LXXLL (acides aminés 88 à 92, acides aminés 144 à
148, acides aminés 210 à 214) ; ARN Pol II : ARN polymérase II ; RN
: récepteurs nucléaires.
Répression de l’activité de PGC-1alpha
PGC-1alpha possède un domaine inhibiteur qui réprime son
activité transcriptionnelle [17]. Ce domaine contient un motif
LXXLL (L3) qui se lie à une ou plusieurs protéines répresseurs [15,
18]. Ainsi, la surexpression de la protéine de liaison p160 myb
(p160MBP) dans des myoblastes en culture réprime la fonction
co-activatrice de PGC-1alpha. Cette interaction entre p160MBP et
PGC-1alpha est réglée par la protéine p38 de la voie des
MAP-kinases (mitogen-activated protein kinases). La phosphorylation
de PGC-1alpha entraînerait le relargage de p160MBP et stabiliserait
PGC-1alpha [18, 19], lui permettant alors d’interagir avec un
facteur de transcription. Le récepteur orphelin ERRalpha pourrait
également se comporter comme un répresseur de PGC-1alpha [20] : la
surexpression de ERRalpha réprime l’activité transcriptionnelle de
PGC-1alpha indépendamment de sa régulation par la p38 MAP-kinase.
Ce résultat est inattendu dans la mesure où PGC-1alpha augmente les
niveaux d’ARNm d’ERRalpha et interagit avec ERRalpha pour
co-activer la transcription de gènes impliqués dans le métabolisme
énergétique mitochondrial [21-23]. ERRalpha pourrait représenter un
élément d’une boucle de rétrocontrôle dont le rôle varierait en
fonction du contexte cellulaire.
Mécanismes d’action de PGC-1alpha à l’échelle
moléculaire
PGC-1alpha est impliqué dans le remodelage de la chromatine,
l’activation de la transcription et la régulation de l’épissage des
ARNm (Figure 2) [7]. Une fois recruté, PGC-1alpha mobilise, par son
extrémité aminoterminale, d’autres co-activateurs tels que SRC-1 ou
CBP/p300, qui possèdent un domaine HAT (histone acetyl transferase)
dont PGC-1alpha est dépourvu. Cette activité HAT modifie la
structure de la chromatine par acétylation des histones et permet à
la machinerie de transcription d’accéder au gène. PGC-1alpha
s’associe également à l’ARN polymérase II (Pol II) et à la
sous-unité TRAP 220 du complexe TRAP/mediator (thyroid hormone
receptor-associated proteins) dans le complexe de pré-initiation de
la transcription [16]. En coopération avec TRAP/mediator,
PGC-1alpha potentialise fortement l’activité transcriptionnelle de
PPARgamma-RXRalpha.
PGC-1alpha se lie également à la forme activée de Pol II et à des
facteurs d’élongation et d’épissage dans le complexe d’élongation.
L’extrémité carboxyterminale de PGC-1alpha comprend un motif de
reconnaissance et de liaison à l’ARN et un domaine riche en résidus
arginine et sérine, caractéristique de protéines régulatrices de
l’épissage. En présence de l’hétérodimère PPARgamma-RXRalpha,
PGC-1alpha induit l’expression et l’épissage d’un mini-gène placé
sous contrôle du promoteur du gène de la béta-actine et de la
séquence PPRE (peroxisome-proliferator-responsive element) du
promoteur UCP1. PGC-1alpha établit donc un lien entre le récepteur
nucléaire et la machinerie d’élongation et d’épissage. Les facteurs
de transcription, par l’intermédiaire de co-activateurs tels que
PGC-1alpha, pourraient ainsi moduler l’épissage des ARNm.
Figure 2. Activités de PGC-1alpha à l’échelle moléculaire. A. La
protéine p38 MAP-kinase (mitogen-activated protein kinase) activée
permet le relargage du répresseur (R) par phosphorylation de
PGC-1alpha. B. Une fois recruté par un récepteur nucléaire (RN),
PGC-1alpha change de conformation pour se lier à des co-activateurs
dotés d’une activité histone acétyltransférase (HAT) tels que SRC-1
ou CBP/p300. PGC-1alpha s’associe également par son extrémité
aminoterminale à la sous-unité Pol IIa de l’ARN polymérase II,
impliquée dans la pré-initiation de la transcription, et par son
extrémité carboxyterminale à la sous-unité TRAP 220 du complexe
TRAP/mediator (thyroid hormone receptor-associated proteins). C. Le
domaine carboxyterminal de Pol II est ensuite phosphorylé (Pol IIo)
et se dissocie des partenaires du complexe d’initiation, dont le
mediator. Une nouvelle série de protéines, incluant les protéines
de la machinerie d’élongation (F. élongation) et d’épissage (F.
épissage), se rallie à la forme activée de Pol II. PGC-1alpha
s’associe à ce nouveau complexe d’élongation par son extrémité
carboxyterminale. D. Enfin, PGC-1alpha se dissocie du facteur de
transcription ou récepteur nucléaire et progresse avec le complexe
d’élongation et d’épissage le long de l’ARNm pour participer, selon
toute vraisemblance, à l’épissage du pré-ARNm.
Principaux rôles de PGC-1alpha
Métabolisme énergétique mitochondrial
Certaines situations physiologiques (naissance, exposition au
froid et exercice physique) impliquent une adaptation du
métabolisme mitochondrial dans les tissus sollicités. Ainsi, la
thermogenèse adaptative en réponse au froid entraîne, dans le tissu
adipeux brun, une augmentation du nombre de mitochondries,
l’augmentation de la respiration mitochondriale et l’induction du
découplage de la respiration. Dans le muscle, consécutivement à un
exercice, et dans le cœur, après la naissance, l’augmentation de la
mitochondriogenèse et de la respiration mitochondriale
s’accompagnent d’une synthèse accrue d’ATP. Les niveaux d’ARNm de
PGC-1alpha sont augmentés dans ces deux situations [2, 24, 25]. Une
surexpression de PGC-1alpha dans des pré-adipocytes blancs [2],
dans des myotubes [14] ou dans des myocytes cardiaques en culture
[25] augmente les niveaux de gènes Oxphos impliqués dans la
phosphorylation oxydative (ATP synthase, cytochrome oxydase et
cytochrome c) ; cette même surexpression de PGC-1alpha augmente
l’expression du gène UCP1 dans les pré-adipocytes et du gène UCP2
dans les myotubes. UCP1 permet le découplage entre la consommation
d’oxygène et la synthèse d’ATP et contribue à la dissipation
d’énergie sous forme de chaleur dans le tissu adipeux brun. UCP2,
quant à elle, possède aussi des propriétés découplantes, mais son
rôle physiologique n’est pas clairement établi. Les cellules
exprimant PGC-1alpha présentent également une augmentation de la
biogenèse mitochondriale. La respiration couplée à la synthèse
d’ATP est augmentée dans les myotubes et les cardiomyocytes, tandis
que le découplage de la respiration n’est augmenté que dans les
myotubes. Ces travaux suggèrent que PGC-1alpha règle l’expression
des gènes Oxphos dans le muscle squelettique et le tissu adipeux
brun et exerce une régulation des UCP différente selon le tissu.
Les fondements de cette régulation spécifique des UCP ne sont pas
connus ; l’interaction avec divers types de facteurs de
transcription constitue toutefois un mécanisme moléculaire
plausible.
Un modèle d’action de PGC-1alpha en coopération avec différents
facteurs de transcription, dont ERRalpha [21-23], NRF1, NRF2
[14] et les récepteurs nucléaires PPAR, est proposé dans la Figure
3. PGC-1alpha apparaît comme un gène clé dans la mise en place d’un
programme transcriptionnel lié au métabolisme énergétique
mitochondrial. Sur le plan physiopathologique, une diminution de
l’expression de PGC-1alpha dans les muscles et le cœur pourrait
contribuer respectivement au développement d’un diabète de type 2
et d’une insuffisance cardiaque [26-28].
Figure 3. Implication de PGC-1alpha dans la biogenèse et la
respiration mitochondriales, et dans l’oxydation des acides gras.
Dans le tissu adipeux brun, la transcription de PGC-1alpha est
induite après activation des récepteurs béta3-adrénergiques
(béta3-AR). Dans les muscles, l’expression de PGC-1alpha serait
augmentée via les kinases dépendantes de l’AMP (AMPK) ou du calcium
et de la calmoduline (CAMK IV). Une fois recruté par un facteur de
transcription, PGC-1alpha induit l’expression de NRF-1, NRF-2
(nuclear respiratory factor 1 et 2) ou ERRalpha estrogen-related
receptor alpha), d’une part, et d’une UCP (uncoupling protein),
d’autre part (UCP1 dans le tissu adipeux brun, UCP2 dans les
muscles). Le couple PGC-1alpha-ERRalpha active seul, ou en synergie
avec NRF-1 et NRF-2, selon le tissu considéré, la transcription de
gènes de la chaîne respiratoire (Oxphos) et du facteur mtTFA
(mitochondrial transcription factor) qui contrôle la transcription
et la réplication de l’ADN mitochondrial. PGC-1alpha peut également
interagir directement avec NRF-1 pour co-activer la transcription
de ses gènes cibles. Enfin, PGC-1alpha active la transcription des
gènes de l’oxydation des acides gras, en coopération avec les
récepteurs PPARalpha ou ERRalpha. Prot G : protéine G ; AC :
adénylyl cyclase ; PKA : protéine kinase A ; CREB : cAMP responsive
element binding protein ; Fact. transcr. : facteurs de
transcription ; PPAR : peroxisome proliferator-activated receptor ;
TR : thyroïd hormone receptor ; Cox IV : cytochrome oxydase 4 ; Cyt
c : cytochrome c ; MCAD : medium chain acyl coenzyme A
dehydrogenase ; CPT-1 : carnitine palmitoyl transferase 1.
Oxydation des acides gras
PGC-1alpha est induit dans des situations où les acides gras
deviennent le substrat énergétique préférentiel (naissance, jeûne
et exercice). L’expression de PGC-1alpha dans des myocytes
cardiaques, dans des pré-adipocytes 3T3-L1 ou dans des adipocytes
blancs humains sous-cutanés entraîne une augmentation des taux
d’ARNm de la medium chain acyl coenzyme A dehydrogenase (MCAD) et
de la carnitine palmitoyl transferase 1 (CPT-1), qui contrôle
l’étape limitante de l’oxydation des acides gras [8, 25, 29].
PGC-1alpha interagirait avec PPARalpha ou ERRalpha pour induire
l’expression de ces gènes selon les types cellulaires [21-23, 29].
Dans le foie, PGC-1alpha co-active la transcription de l’isoforme
hépatique de CPT-1 en coopération avec le facteur de transcription
HNF4alpha [30]. Dans les pré-adipocytes murins et dans les
adipocytes blancs humains sous-cutanés, PGC-1alpha augmente les
taux d’oxydation du palmitate [8, 29].
Transition entre les types de fibres musculaires et
transdifférenciation des adipocytes
PGC-1alpha serait impliqué dans la conversion des fibres
musculaires de type II rapides glycolytiques en fibres de type I
lentes oxydatives. L’expression de PGC-1alpha à des niveaux
physiologiques dans les muscles glycolytiques de souris induit
l’expression de protéines contractiles caractéristiques des fibres
de type I (troponine I et myoglobine) et des enzymes de la chaîne
respiratoire, et confère aux cellules une plus grande résistance à
la fatigue lors d’une stimulation électrique [31]. Chez l’homme,
l’entraînement physique induit l’expression de PGC-1alpha dans les
fibres de type II du muscle vastus lateralis, une élévation des
taux d’ARNm de la troponine I et de la cytochrome oxydase IV, et
une augmentation de la proportion de fibres de type I [24].
PGC-1alpha participerait donc au contrôle de la conversion des
fibres de type II en type I, chez l’homme comme chez la
souris.
PGC-1alpha pourrait également être impliqué dans la conversion des
adipocytes blancs matures en adipocytes bruns. En effet, la
surexpression de PGC-1alpha dans les adipocytes blancs humains
sous-cutanés traités par des thiazolidinediones (agonistes
synthétiques de PPARgamma) induit l’acquisition par ces cellules de
caractéristiques d’adipocytes bruns. Les concentrations d’UCP1, du
cytochrome c et de la protéine Cox IV, de protéines marqueurs des
adipocytes bruns (mitofusine 2, glycérol kinase) et la capacité
oxydative des cellules sont augmentés [8]. Ce travail suggère une
nouvelle stratégie thérapeutique dans le traitement des obésités
fondée sur l’induction de l’expression ou de l’activité de
PGC-1alpha dans le tissu adipeux blanc [32].
Métabolisme du glucose
Transport du glucose dans les muscles
Une concentration élevée d’acides gras libres plasmatiques
entraîne une insulinorésistance dans les muscles et le foie. Chez
l’homme, une baisse de l’expression de PGC-1alpha dans les muscles
pourrait être à l’origine d’une diminution de l’expression des
gènes Oxphos et d’une diminution de l’oxydation des acides gras
entraînant une accumulation de lipides intracellulaires et le
développement d’une insulinorésistance [26, 27]. Par aillleurs,
dans le muscle, PGC-1alpha, en coopération avec MEF2C, augmente
l’expression du transporteur de glucose Glut4 et, en conséquence,
le transport de glucose [12]. Cette étude est en accord avec ce qui
est observé lors d’un exercice physique dans les muscles : la
sensibilité à l’insuline est améliorée tandis que les niveaux de
PGC-1alpha et de Glut4 sont augmentés [33].
Néoglucogenèse hépatique
Dans le foie des souris soumises à un jeûne ou développant un
diabète, l’augmentation de la néoglucogenèse et de l’oxydation des
acides gras sont liées à une élévation de l’expression de
PGC-1alpha (Figure 4) [4]. Les trois enzymes clés de la
néoglucogenèse sont la phosphoénol-pyruvate carboxykinase (PEPCK),
la fructose-1,6-biphosphatase (F-1,6-BPase) et la
glucose-6-phosphatase (G-6-Pase). Leur expression est inhibée par
l’insuline et activée par le glucagon, les glucocorticoïdes et les
catécholamines. PGC-1alpha est induit dans le foie en réponse au
glucagon ou à l’adrénaline, par le biais de la protéine CREB,
elle-même activée par l’AMPc [4, 34]. PGC-1alpha est également
induit via une levée de l’inhibition exercée indirectement par
l’insuline sur le promoteur de PGC-1alpha via le facteur de
transcription Foxo1 [35]. PGC-1alpha augmente la production de
glucose dans les hépatocytes in vitro ou in vivo et coactive la
transcription des enzymes PEPCK, F-1,6-BPase et G-6-Pase, en
coopération avec les facteurs de transcription Foxo1 [13],
HNF-4alpha ou le récepteur des glucocorticoïdes [4, 36]. Le
co-activateur semble également contribuer au développement de
l’insulinorésistance dans cet organe, c’est-à-dire à l’atténuation
de l’inhibition de la production hépatique de glucose par
l’insuline. En partenariat avec PPARalpha, PGC-1alpha induit
l’expression de TRB-3, un inhibiteur de la protéine kinase B qui
relaie l’action de l’insuline [37].
Figure 4. Rôle de PGC-1alpha dans la néoglucogenèse hépatique.
PGC-1alpha amplifie l’effet des glucocorticoïdes, du glucagon et de
l’adrénaline sur la transcription des enzymes de la néoglucogenèse.
PGC-1alpha est induit en réponse au glucagon ou à l’adrénaline, par
le biais d’une augmentation de la concentration d’AMPc et
l’activation de la protéine CREB. PGC-1alpha est également induit
via une levée de l’inhibition exercée par l’insuline sur le
promoteur de PGC-1alpha. Le promoteur de PGC-1alpha possède trois
éléments de réponse à l’insuline (IRS), cibles du facteur de
transcription Foxo1 qui active la transcription de PGC-1alpha. En
présence d’insuline, Foxo1 est phosphorylé par la protéine kinase
B, elle-même activée par le récepteur de l’insuline : Foxo1 est
alors redirigé vers le cytosol, et la transcription de PGC-1alpha
est réprimée. Cependant, PGC-1alpha, en coopération avec PPARalpha,
peut induire l’expression de TRB-3, un inhibiteur de la protéine
kinase B. Foxo1 peut également interagir avec la protéine
PGC-1alpha au même titre que le facteur de transcription hépatique
HNF-4ôméga ou le récepteur des glucocorticoïdes, pour coactiver la
transcription des gènes de la néoglucogenèse. L’interaction de
PGC-1alpha avec HNF-4alpha serait inhibée par le facteur de
transcription SREBP-1. Prot G : protéine G ; AC : adénylyl
cyclase ; AMPc : AMP cyclique ; PKA : protéine kinase A ; PI3K :
phosphatidyl inositol 3 kinase ; CREB : cAMP responsive element
binding protein ; Foxo1 (ou FKHR) : forkhead transcription factor 1
; GR : glucocorticoid receptor ; HNF-4alpha : hepatocyte nuclear
factor-4alpha ; PKB : protéine kinase B (Akt) ; SREBP-1 : sterol
regulatory element-binding transcription factor 1 ; PEPCK :
phosphoénolpyruvate carboxykinase ; F-1,6-BPase :
fructose-1,6-biphosphatase ; G-6-Pase : glucose-6-phosphatase.
PGC-1alpha et sécrétion d’insuline dans le
pancréas
Le diabète de type 2 s’accompagne d’une réduction de la
sécrétion d’insuline par les cellules béta du pancréas. La
sécrétion d’insuline est sous le contrôle du rapport ATP/ADP.
L’oxydation du glucose, capté par la cellule béta via le
transporteur de glucose Glut2, entraîne une augmentation du rapport
ATP/ADP, la fermeture des canaux K+, une dépolarisation membranaire
et une activation de canaux Ca2+. L’influx de calcium dans la
cellule induit alors l’exocytose d’insuline. Les cellules béta
d’animaux diabétiques présentent un défaut d’oxydation du glucose
associé à une réduction de l’expression de Glut2, d’enzymes du
catabolisme du glucose (glucokinase, glycérol-3-phosphate
déshydrogénase) et à une augmentation de l’expression de la
G-6-Pase. Il en résulte une diminution du rapport ATP/ADP et de la
libération d’insuline. PGC-1alpha serait associé au contrôle de la
sécrétion d’insuline dans le pancréas. Une étude révèle une
augmentation des niveaux de PGC-1alpha dans le pancréas d’animaux
diabétiques et montre qu’une surexpression physiologique de
PGC-1alpha dans le pancréas in vitro ou in vivo entraîne une
réduction, chez la souris, de la sécrétion d’insuline en réponse au
glucose [5]. Cette réduction s’accompagne de modifications géniques
semblables à celles observées dans le pancréas d’animaux
diabétiques tandis que la concentration d’ATP est diminuée.
PGC-1alpha pourrait donc être impliqué dans une diminution de la
sécrétion d’insuline. Une deuxième étude suggère que PGC-1alpha
diminue le rapport ATP/ADP et la sécrétion d’insuline via
l’induction de l’expression d’UCP2 dans le pancréas chez le rat
[6]. En effet, une augmentation du découplage de la respiration
dans les mitochondries, via UCP2, peut également entraîner une
réduction du rapport ATP/ADP et de la sécrétion d’insuline.
Conclusions
Le co-activateur transcriptionnel PGC-1alpha présente donc une
grande diversité de fonctions. Dans le cadre du traitement du
diabète de type 2, il pourrait y avoir un intérêt à inhiber
l’activité de PGC-1alpha dans le foie ou le pancréas. En revanche,
dans les muscles et le tissu adipeux blanc, la stratégie inverse
serait plus appropriée. Les stratégies thérapeutiques potentielles
reposent donc sur des voies d’activation de PGC-1alpha spécifiques
de chaque tissu, ou sur le ciblage des interactions entre
PGC-1alpha et les facteurs de transcription impliqués.
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