L’alcoolodépendance est une maladie complexe et polyfactorielle.
Il est en effet difficile de considérer de manière totalement liée
les divers aspects qui caractérisent l’alcoolodépendance, tels que
la réaction immédiate après les premières consommations (euphorie,
modifications du niveau d’éveil et des comportements), la
compulsion ou l’envie parfois irrépressible de consommer de
l’alcool (craving), les phénomènes de tolérance et de
sensibilisation, la dépendance physique et les symptômes de sevrage
[1]. Différents axes de recherche permettent néanmoins d’analyser
cette hétérogénéité afin d’identifier les facteurs déterminants en
cause. La génétique est en cela une voie prometteuse, bénéficiant
des avancées de la recherche en épidémiologie génétique et en
biologie cellulaire et moléculaire. Les progrès en imagerie
(révélation de circuits impliqués dans les différents phénomènes
addictifs) et en pharmacologie (implication de protéines ayant un
impact thérapeutique) permettent aussi d’orienter les recherches
vers des gènes spécifiques.
Génétique et alcoolodépendance
L’héritabilité de l’alcoolodépendance, au sens large
(c’est-à-dire le poids des facteurs génétiques), est de l’ordre de
50 % (entre 40 % et 70 %) [2]. L’alcoolo-dépendance est donc
partiellement, mais significativement, en relation avec notre
génome. Cette estimation est fondée non seulement sur des études de
jumeaux (une douzaine d’articles publiés à ce jour), mais aussi sur
les nombreuses données issues des études d’agrégation familiale et
de demi-germains.
Cependant, donner une estimation de l’héritabilité ne rend pas
compte de la complexité et de la multiplicité des facteurs
génétiques concernés. Ces derniers semblent en effet surtout
repérables dans les alcoolodépendances à début précoce, avec
comportements impulsifs (en partie via la personnalité
antisociale), et seraient communs aux différentes dépendances [3].
Des facteurs de vulnérabilité génétique pourraient aussi être
impliqués dans des processus situés en aval, par exemple dans les
complications dépressives ou suicidaires auxquelles les sujets
alcoolodépendants sont particulièrement exposés. À cet égard, les
données de neuro-imagerie et de neurobiologie sont d’un apport
majeur, permettant d’identifier des mécanismes, des protéines et
donc des gènes potentiellement impliqués. Les données sur le rôle,
initialement sous-estimé, de la sérotonine sont venues offrir de
nouvelles perspectives.
Sérotonine et addiction
La dopamine joue un rôle clé dans les processus addictifs,
puisque tous les produits augmentant l’activité des neurones
dopaminergiques situés dans l’aire tegmentale ventrale (ATV) et se
projetant dans le noyau accumbens peuvent être l’objet d’une
surconsommation addictive, et que toutes les substances addictives
ont en commun la capacité de provoquer une libération massive de
dopamine dans ces structures mésolimbiques [4]. La dopamine est
ainsi souvent considérée comme étant à l’origine de la sensation de
plaisir anticipée par les sujets dépendants (renforcement positif).
Néanmoins, il serait erroné de limiter à la dopamine les phénomènes
neurobiologiques impliqués dans la dépendance. En effet, la voie
dopaminergique est en interaction et sous le contrôle de nombreux
autres neuromédiateurs, dont la sérotonine (5-hydroxytryptamine,
5-HT). De plus, la cocaïne, l’héroïne, le cannabis et l’alcool
agissent non seulement sur les neurones dopaminergiques, mais aussi
sur d’autres systèmes neuronaux dont le système sérotoninergique.
Des études réalisées chez l’animal (mais aussi chez l’homme) ont
montré que les antagonistes sérotoninergiques augmentent
l’impulsivité (c’est-à-dire diminuent la capacité à différer
l’action), tandis que les agonistes sérotoninergiques la réduisent.
La sérotonine pourrait ainsi avoir un rôle essentiel en freinant le
choix d’une réalisation immédiate du plaisir recherché (telle la
reprise d’une consommation d’alcool après une période d’abstinence)
au profit d’une stratégie plus longue et difficile (maintien de
l’abstinence malgré une appétence toujours aussi forte, décision
d’un sevrage).
Dans le système nerveux central, la sérotonine est synthétisée dans
les neurones sérotoninergiques dont les corps cellulaires sont
situés dans les noyaux du raphé, au niveau de la zone médiane du
bulbe-mésencéphale. De ces corps cellulaires partent des axones à
nombreuses collatérales dont les terminaisons se répartissent de
façon diffuse dans l’ensemble du névraxe. De ce fait, la sérotonine
peut être libérée dans l’ensemble des structures cérébrales, et
moduler, par exemple, le rythme veille-sommeil, la prise
alimentaire, la thermorégulation, la nociception, le comportement
sexuel, l’impulsivité ou l’agressivité [5].
Le transporteur de la sérotonine (5-HTT) règle la concentration de
sérotonine disponible dans la synapse en recaptant la sérotonine
libre. Sa fonction est modulée par une insertion/délétion d’un
segment de 44 paires de bases (en -1212 à -1255) dans la région du
promoteur du gène qui code pour ce transporteur (Figure 1). Des
études de transfection ont montré que le variant court (S) conduit
à une transcription 2 à 2,5 fois plus faible que le variant long
(L), et à une activité du transporteur (recapture de la sérotonine)
dans les mêmes proportions [6]. Une faible activité de recapture
(génotype biallélique SS) pourrait entraîner une réduction de la
transmission sérotoninergique du fait de phénomènes de
désensibilisation des récepteurs pré- ou postsynaptiques
consécutifs à leur stimulation par la sérotonine (non recaptée) qui
s’accumule dans l’espace extracellulaire.
L’implication de la sérotonine dans les conduites addictives est
par ailleurs suggérée par le fait que la cocaïne inhibe davantage
la recapture de cette amine que celle de la dopamine [7]. Cette
hypothèse est en outre étayée par des observations convergentes
montrant que, chez les souris dont le gène codant pour le
transporteur de la dopamine a été invalidé (DAT-/-), l’action
appétitive de la cocaïne ne disparaît que si ces animaux sont
également dépourvus de transporteur de la sérotonine (souris
DAT-/-/5-HTT-/-) [8].
Figure 1. Structure, localisation chromosomique et
polymorphismes du gène codant pour le transporteur de la
sérotonine. Les deux allèles L et S du promoteur conduisent à des
taux de transcription qui diffèrent d’un facteur 2,5 à 3 (A). Le
transporteur est probablement constitué de 12 domaines
transmembranaires (hydrophobes) organisés en un cylindre ancré dans
la membrane plasmique (B) pour recapter la sérotonine libérée dans
l’espace extracellulaire. Cette protéine est un composant clé dans
l’homéostasie de la neurotransmission sérotoninergique centrale
(d’après [38]).
Addiction et polymorphisme génique de marqueurs
sérotoninergiques
La transmission sérotoninergique met en jeu de nombreux
composants (précurseur, enzymes de synthèse et de catabolisme,
récepteurs, transporteurs, etc.) expliquant probablement
l’inégalité des individus face au risque de dépendance à l’alcool
[9].
Transporteur de la sérotonine
Les premières études portant sur les gènes spécifiques de la
neurotransmission sérotoninergique ont justement porté sur le gène
codant pour le transporteur de la sérotonine (5-HTT). Tout d’abord,
T. Sander et al. [10] ont montré que l’allèle S du promoteur du
gène était associé au diagnostic d’alcoolodépendance, association
particulièrement importante pour les sujets sévèrement dépendants
(ayant fait des complications de sevrage de type delirium tremens
ou épilepsie de sevrage). Depuis cette étude, plusieurs travaux
(Tableau I) ont cherché à répliquer ce résultat et à préciser le
phénotype impliqué : quel est le paramètre biologique ou le trait
comportemental spécifiquement en relation avec l’allèle S ? Ainsi,
plusieurs équipes ont confirmé l’excès d’allèle S chez les sujets
alcoolodépendants, mais uniquement chez ceux relevant de
l’alcoolisme masculin de type II, caractérisé par un début précoce
de la dépendance et de nombreux comportements antisociaux. Par
ailleurs, une autre étude [11] impliquant l’allèle S dans la
dépendance, mais à la cocaïne cette fois, semble cohérente avec ces
premières données : en effet, les cocaïnomanes présentent souvent
un alcoolisme de type II (il s’agit là d’une forte comorbidité
addictive, ces sujets présentent souvent plusieurs dépendances).
Enfin, l’implication élective, selon un autre travail [12], des
consommations de type dipsomaniaque (consommation rapide de fortes
quantités d’alcool) chez les sujets alcoolodépendants renvoie à la
notion d’impulsivité, ce qui est cohérent avec l’idée d’une
implication de la sérotonine et d’une activité plus ou moins forte
de son transporteur. La dimension d’impulsivité tempéramentale a
été par la suite testée plus directement. L’allèle de
vulnérabilité, c’est-à-dire l’allèle S, pourrait être, selon ces
trois études [10-12], plus spécifiquement impliqué dans la
personnalité psychopathique, connue pour son fort risque de
dépendance (21 fois plus élevé que dans le reste de la population)
et pour différents traits tels que passages à l’acte impulsifs,
forte recherche de sensation et faible évitement du danger.
Faire le lien entre la vulnérabilité génétique à
l’alcoolodépendance et le rôle de la sérotonine dans l’impulsivité
passe peut-être par l’analyse de sous-groupes homogènes marqués par
l’impulsivité, qu’elle soit tempéramentale ou comportementale. Tout
d’abord, l’allèle S pourrait surtout être impliqué chez les sujets
alcoolodépendants présentant des passages à l’acte impulsifs, de
type suicidaire par exemple. Cette hypothèse repose sur
l’existence, maintenant bien étayée, d’une corrélation négative
entre la concentration du catabolite de la sérotonine (l’acide
5-hydroxyindole acétique, 5-HIAA) dans le liquide céphalorachidien
et le passage à l’acte suicidaire violent. Dans ce contexte, nous
avons pu mettre en évidence une relation dose/effet entre le nombre
(0,1 ou 2) d’allèles S et la sévérité (létalité) ainsi que le
nombre (répétition) de tentatives de suicide réalisées par des
sujets alcoolodépendants [13]. Cette observation a été
confirmée dans une autre population de sujets alcoolodépendants,
avec une relation similaire entre la fréquence de l’allèle S de
vulnérabilité et la tentative de suicide (odds ratio : 2,5,
signifiant que les sujets porteurs de l’allèle S ont 2,5 fois plus
de risque de faire une tentative de suicide que les sujets porteurs
de l’autre allèle, L). En fait, le transporteur de la sérotonine
pourrait jouer un rôle dans la tolérance initiale à l’alcool ;
celle-ci est en effet l’un des marqueurs les plus fortement
prédictifs d’alcoolodépendance ultérieure : en d’autres termes, les
sujets qui tolèrent plus facilement l’alcool dès le début, sans que
cela ne soit contaminé par le phénomène d’habituation à une
consommation régulière, présentent davantage de risque de
dysconsommation d’alcool par la suite. M.A. Schuckit et al. [14]
ont d’ailleurs montré que l’allèle S était plus fréquent chez les
apparentés de sujets alcoolodépendants ayant une forte tolérance
initiale à l’alcool. Ces données renforçent l’idée selon laquelle
cet allèle est un facteur de vulnérabilité, et non un facteur
indirectement associé à l’alcoolodépendance.
Les résultats en faveur de l’existence d’un lien entre l’allèle S
et différentes facettes de l’alcoolodépendance ne doivent cependant
pas faire oublier que d’autres études cas-témoins et de liaison
(réalisées sur des familles comportant plusieurs générations de
sujets atteints) se sont révélées négatives. En fait, dans tous les
cas peuvent interférer différents problèmes méthodologiques
spécifiques aux études cas-témoins [15], dont les biais de
stratification qui constituent une limitation majeure à ce type
d’études [3]. Il reste néanmoins qu’un excès d’allèle S a également
été retrouvé dans une population de sujets atteints par rapport à
une population témoin strictement appariée pour l’origine ethnique.
Enfin, il faut souligner qu’une grande étude d’association
intrafamiliale, considérée comme un test de liaison en présence
d’association et évitant les biais inhérents aux études
cas-témoins, s’est également révélée positive : l’utilisation du
TDT (transmission disequilibrium test) a permis de mettre en
évidence un excès significatif (p = 0,006) de la transmission de
l’allèle S des parents hétérozygotes à l’enfant atteint
d’alcoodépendance [16].
Tableau I. Études de type cas-témoins d’association entre
l’allèle S du promoteur du gène codant pour le transporteur de la
sérotonine et l’alcoolodépendance, ou ses sous-types et
caractéristiques (ns : non significatif).
Récepteurs de la sérotonine
Différents récepteurs sérotoninergiques ont également été
testés, notamment le 5-HT2A, dont l’un des polymorphismes
génétiques a été impliqué dans l’alcoolodépendance chez des sujets
impulsifs ou violents, ou exprimant une forme inactive de
l’aldéhyde déshydrogénase (ALDH), l’enzyme limitante du métabolisme
de l’éthanol [17, 18]. Cependant, d’autres études n’ont pas
confirmé cette association. Les études portant sur les gènes codant
pour les récepteurs 5-HT2C, 5-HT5A, 5-HT7 ou l’enzyme de synthèse
de la sérotonine, la tryptophane hydroxylase, ont quant à elles été
soit peu convaincantes, soit négatives. Toutefois, il reste
beaucoup à faire compte tenu des nombreux polymorphismes déjà
caractérisés (26 à ce jour) (Figure 2).
Les études sur le gène codant pour le récepteur 5-HT1B sont
beaucoup plus riches. En effet, ce gène se situe dans un locus qui,
chez la souris, a été incriminé dans l’appétence pour l’alcool
mesurée à l’aide d’un test de préférence [19]. Le premier travail
impliquant le gène 5-HT1B dans l’alcoolodépendance chez l’homme a
été mené auprès de deux populations différentes, l’une constituée
de 600 Finlandais (approche cas-témoin), l’autre de plusieurs
familles amérindiennes fortement touchées par ce type d’addiction
(approche de type liaison non paramétrique) [20]. Le rôle du gène
codant pour le récepteur 5-HT1B semble d’autant plus vraisemblable
que l’association a été mise en évidence dans ces deux populations
distinctes, à l’aide de deux approches méthodologiques différentes.
Les sujets alcoolodépendants recrutés (dans des prisons) ont
néanmoins fait évoquer la possibilité que l’association concernait
davantage les alcoolodépendants violents que les autres sujets.
Récemment, une réplication indépendante de ce travail évoque le
rôle d’autres polymorphismes du gène 5-HT1B (T-261G et A-161T) qui
présente l’intérêt d’avoir un retentissement fonctionnel
(c’est-à-dire de modifier sa capacité de liaison aux facteurs de
transcription) [21]. Par ailleurs, une autre confirmation de ces
données a été rapportée chez les porteurs de la forme déficiente de
l’ALDH [22]. Mais il convient d’être prudent puisque cinq études
négatives ont également été publiées.
Figure 2. Séquences en acides aminés des différentes récepteurs
sérotoninergiques montrant les résidus concernés par des
polymorphismes géniques chez l’homme. Le récepteur type
(fonctionnellement couplé aux protéines G) est représenté avec ses
sept domaines transmembranaires. Chacun des 26 polymorphismes
ci-dessous (numérotés de 1 à 26 dans la séquence) renvoie au
récepteur concerné (5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1E, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C,
5-HT5A, 5-HT6, 5-HT7), avec l’indication des deux acides aminés
possibles pour la même position dans la séquence. (1) (1-5-HT5A)
Pro15Ser ; (2) (2-5-HT2A) Thr25Asn ; (3) (3-5-HT2C) Cys23Ser; (4)
(4-5-HT1A) Pro16Leu ; (5) (5-5-HT1A) Gly22Ser ; (6) (6-5-HT1A)
Ile28Val ; (7) (7-5-HT6) Val35Leu ; (8) (8-5-HT7) Thr92Lys ; (9)
(9-5-HT6) Leu47Pro ; (10) (10-5-HT2B) Leu113Trp ; (11) (11-5-HT1B)
Phe124Cys ; (12) (12-5-HT2B) Phe173Leu ; (13) (13-5-HT1B) Phe219Leu
; (14) (14-5-HT1A) Arg219Val ; (15) (15-5-HT1E) Pro267His ; (16)
(16-5-HT2B) Ala248Pro ; (17) (17-5-HT7) Pro279Leu ; (18)
(18-5-HT1A) Gly272Asp ; (19) (19-5-HT1E) Ser262Pro ; (20)
(20-5-HT1E) Pro267His ; (21) (21-5-HT1B) Ile367Val ; (22)
(22-5-HT1B) Glu374Lys ; (23) (23-5-HT2B) Arg388Trp ; (24)
(24-5-HT6) Pro375Thr ; (25) (25-5-HT2A) Ala447Val ; (26)
(26-5-HT2A) His452Tyr (d’après [39]).
Conclusions
Même s’ils ont un rôle modéré (héritabilité de poids limité) et
non spécifique (les facteurs génétiques impliqués dans les
addictions semblent peu spécifiques des substances), les facteurs
génétiques ont un impact réel sur la manière dont on rencontre
l’alcool, c’est-à-dire sur le risque de développer une dépendance.
Les premières expériences avec l’alcool vont en effet conduire
quelquefois à une abstinence totale, souvent à une consommation
sporadique, parfois à une prise d’alcool régulière et contrôlée, et
plus rarement à un abus ou à une dépendance. Les études de
génétique moléculaire ont très vite porté sur la recherche
d’expérience, d’apprentissage et de plaisir, et sur l’effet
renforçant de la prise de toxiques, essentiellement en rapport avec
la dopamine. La deuxième piste explorée a concerné la sérotonine,
et son implication dans la capacité de différer l’action,
l’impulsivité et le passage à l’acte.
Jusqu’à présent, les travaux menés chez les sujets
alcoolodépendants ont surtout analysé le gène codant pour le
transporteur de la sérotonine. Si l’on peut s’interroger sur le
nombre non négligeable de résultats négatifs concernant
l’association des polymorphismes de ce gène avec divers phénotypes
directement ou indirectement liés à l’alcoolodépendance, on doit
relever certains résultats significatifs suggérant une augmentation
du risque chez les sujets porteurs de l’allèle S du gène codant
pour le transporteur de la sérotonine. L’amplitude relativement
modérée de cet effet (+ 31 %) suffit probablement à expliquer
pourquoi des études négatives ont également été rapportées.
Par ailleurs, le fait que l’allèle S de vulnérabilité à
l’alcoolodépendance du gène codant pour le transporteur de la
sérotonine soit aussi associé à la dépendance au tabac et à la
cocaïne (indépendamment de l’alcool) souligne combien est important
le concept d’addiction, au-delà de toute dépendance à une substance
spécifique. Le poids modéré de l’héritabilité de
l’alcoolodépendance, la diversité des gènes impliqués et la
complexité des entités « alcoolodépendance » et « addiction »
expliquent pour une grande part l’hétérogénéité des résultats
publiés jusqu’à présent.
C’est cependant par l’analyse de l’impact, même modéré, de gènes
impliqués dans une maladie aussi complexe que l’alcoolodépendance
que la génétique peut contribuer à une meilleure compréhension des
mécanismes étiopathogéniques intégrant à la fois le concept d’une
vulnérabilité stable et héritée et la rencontre instable et
évolutive entre un sujet et une substance addictive. On peut
envisager que la connaissance de plus en plus élaborée de
dimensions tempéramentales comme la recherche de sensation et
l’impulsivité, et le développement de modèles animaux de plus en
plus pertinents, révèleront de nouveaux gènes candidats
véritablement impliqués dans l’alcoolodépendance. La recherche
d’antécédents familiaux chez des sujets alcoolodépendants,
évaluation indirecte des facteurs génétiques, fait partie de
l’investigation systématique dans la prise en charge de malades
alcoolodépendants. Un âge de début plus précoce, une tolérance
initiale plus forte et des liens plus indirects avec dépression et
anxiété font partie des caractéristiques de cette sous-population
de sujets alcoolodépendants.
REMERCIEMENTS
Cet article a bénéficié du soutien de l’IREB (Institut de
Recherches Scientifiques sur les Boissons).
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