Les premiers essais de thrombolyse au cours d’un accident
vasculaire cérébral remontent à 1958. Ces essais ont été rapidement
abandonnés en raison d’une surmortalité due à des hémorragies
cérébrales intracrâniennes. Une mauvaise sélection des patients,
des délais trop longs entre le début des signes cliniques et
l’administration des médicaments étaient à la base de cet échec
thérapeutique. L’arrivée des techniques modernes d’imagerie
cérébrale a permis de mieux sélectionner les candidats à la
thrombolyse. Des études multicentriques randomisées testant, lors
de la phase aiguë de l’infarctus cérébral (diagnostic
scannographique), la streptokinase ou le rt-PA, par voie
intraveineuse, contre placebo, ont été conduites. L’objectif de ces
études était de mesurer l’efficacité de ces traitements sur
l’amélioration du handicap fonctionnel. Les résultats de ces
travaux ont permis à différentes sociétés savantes, dont la Société
française neurovasculaire (SFNV), d’établir des recommandations
quant à l’utilisation du traitement thrombolytique dans l’infarctus
cérébral aigu [1].
Thrombolyse intraveineuse par le rt-PA
Étude NINDS
L’étude NINDS (National institute of neurological disorders and
stroke) [2] s’est déroulée en deux parties. La première a évalué
l’efficacité clinique du rt-PA (0,9 mg/kg) dans les 24 premières
heures, mesurée par l’échelle de cotation de l’intensité du déficit
neurologique des accidents vasculaires cérébraux (AVC) du National
institute of health (NIH stroke scale, NIHSS). Près de la moitié
(47 %) des patients dans le groupe rt-PA présentèrent une
amélioration rapide, contre 39 % dans le groupe placebo. Le taux
d’hémorragie cérébrale symptomatique fut de 6 % dans le groupe
traité (aucun dans le groupe placebo). La seconde partie de l’étude
a évalué l’efficacité du rt-PA à trois mois sur la récupération
neurologique (score NIHSS : 0 ou 1) et en termes de handicap
fonctionnel (échelle modifiée de Rankin : 0 ou 1 ; score de Barthel
: 95 ou 100).
Le groupe traité par rt-PA avait un pourcentage de guérison
significativement plus important que le groupe témoin. Le taux
d’hémorragie cérébrale était nettement plus élevé dans le groupe
rt-PA (7 % contre 1 % dans le groupe placebo). Toutefois, le taux
de mortalité à trois mois fut inférieur (17 %) dans le groupe
traité à celui du groupe témoin (21 %). Le gain thérapeutique était
supérieur lorsque le traitement était administré avant 90 minutes
[3].
En regard de ces résultats, une absence de handicap neurologique
est attendu chez 160 patients pour 1 000 patients traités avant la
3e heure. Les résultats de l’étude NINDS (1995) et l’approbation du
rt-PA par la FDA (Food and drug administration) en juin 1996 ont
permis la diffusion de la thrombolyse intraveineuse aux
États-Unis.
Autres essais
L’European cooperative acute stroke study (ECASS I) [4] a
concerné 620 patients présentant un infarctus cérébral datant de
moins de 6 heures. Les critères d’évaluation primaires comportaient
l’observation d’une différence de 15 points dans le score de
Barthel et la baisse d’un niveau dans l’échelle modifiée de Rankin
à 3 mois. Aucune différence n’était constatée sur les critères
d’évaluation primaires. La mortalité à 30 jours était plus élevée
dans le groupe traité (17,9 % contre 12,7 %).
ECASS II [5] est un essai randomisé en double aveugle, contre
placebo, du rt-PA moins de 6 heures après le début des symptômes.
Les résultats n’ont pas montré de différence significative entre
les deux groupes en ce qui concerne l’amélioration du handicap
neurologique à 3 mois.
ATLANTIS (Alteplase thrombolysis for acute noninterventional
therapy in ischemic stroke) [6] est un essai randomisé en double
aveugle, contre placebo, du rt-PA à la dose de 0,9 mg/kg jusqu’à la
6e heure après le début des symptômes. L’étude a porté sur 613
patients et n’a pas démontré de bénéfice sur le handicap et la
mortalité.
Thrombolyse intraveineuse par la streptokinase
Le Multicenter acute stroke trial-Italie (MAST-I) [7] est une
étude multicentrique randomisée en double aveugle contre placebo,
menée chez des patients souffrant d’un infarctus cérébral datant de
moins de 6 heures. L’essai comportait 4 groupes de traitement :
streptokinase 1,5 MU en perfusion intraveineuse sur 1 heure,
aspirine 300 mg/j pendant 10 jours, aspirine + streptokinase,
placebo. L’efficacité était évaluée par l’échelle de Rankin à 6
mois ; 622 patients ont été inclus, avant l’interruption de l’essai
en raison de l’augmentation de la mortalité. Au 10e jour, il
existait déjà une surmortalité dans le groupe des patients ayant
reçu la streptokinase, surmortalité qui persistera au 6e mois et,
plus encore, dans le groupe streptokinase + aspirine.
Le multicenter acute stroke trial-Europe (MAST-E) [8] a inclus des
patients souffrant d’un infarctus datant de moins de 6 heures. Les
patients traités recevaient 1,5 MU de streptokinase en perfusion
intraveineuse sur une heure. Cette étude fut stoppée par le comité
de surveillance à partir des résultats observés chez les 270
premiers patients, en raison d’une surmortalité dans le groupe
traité. La fréquence des hémorragies cérébrales symptomatiques
était significativement plus élevée dans le groupe traité (18 %
contre 3 %).
L’Australian streptokinase trial (ASK) [9] a testé l’hypothèse
selon laquelle la streptokinase administrée à la dose de 1,5 MU en
perfusion par voie intraveineuse dans les 4 heures suivant un
infarctus cérébral pouvait réduire la mortalité et la morbidité à 3
mois. Cette étude, qui a inclus 340 patients, a été interrompue en
raison d’un surcroît d’effets indésirables et de surmortalité dans
le groupe traité après la 3e heure.
En pratique : quel médicament utiliser, et à quelle
dose ?
Il n’existe pas d’étude permettant la comparaison directe entre
le rt-PA et la streptokinase. Les essais cliniques européens et
australien ayant pour but de tester la streptokinase ont été
interrompus prématurément, après l’augmentation de la mortalité et
des complications hémorragiques cérébrales chez les patients ayant
reçu cet agent thrombolytique. Il faut cependant souligner que,
dans ces essais, un traitement antiagrégant et/ou anticoagulant
était autorisé dans les 24 heures. On ne peut donc savoir si
l’absence d’efficacité du traitement avec un taux d’hémorragie
intracrânienne augmenté est liée à la streptokinase ou à son
association avec un autre traitement [7, 9]. La méta-analyse des
essais de streptokinase chez des patients traités dans les 3 heures
montre d’ailleurs une efficacité comparable à celle du rt-PA même
si, du fait du faible nombre de patient, les résultats n’étaient
pas statistiquement significatifs. Il est cependant peu probable
qu’un laboratoire se lance dans un essai avec la streptokinase dans
les trois premières heures de l’ischémie cérébrale.
Quant aux résultats de l’étude NINDS, l’effet de la thrombolyse par
le rt-PA n’est bénéfique que dans le sous-groupe où elle est
pratiquée sans traitement associé dans les 24 premières
heures.
Ainsi, il est aujourd’hui recommandé de pratiquer la thrombolyse
intraveineuse avec une dose de rt-PA de 0,9 mg/kg dans les trois
heures suivant le début des symptômes [1, 4, 10]. Dix pour cent de
la dose totale sont injectés en 1 à 2 minutes, les 90 % restants
l’étant en 1 heure. Le profil du malade pouvant tirer bénéfice du
traitement, sans risque de saignement excessif, n’est pas encore
bien défini. Il est possible que des modifications des protocoles
thérapeutiques concernant la dose ou le délai d’administration
améliorent aussi la sécurité du traitement.
Peut-on établir des facteurs de risque d’hémorragie
intracrânienne ?
L’hémorragie intracérébrale (HIC) est une complication
potentiellement mortelle de la thrombolyse intraveineuse (Figure
1). Les facteurs de risque d’infarctus hémorragique ou d’hématome
cérébral post-thrombolyse ne sont pas encore connus dans leur
ensemble.
Dans la méta-analyse de J.M. Wardlow et al. [11], l’incidence d’une
complication hémorragique symptomatique intracrânienne dans le
groupe des patients thrombolysés était de 9,6 % contre 2,6 % dans
le groupe des patients témoins. Ainsi, on peut conclure à une
augmentation de 7 % d’hémorragie intracrânienne symptomatique dans
le groupe des patients thrombolysés. Dans le groupe de patients
traités avant la 3e heure inclus dans les essais du rt-PA, une
méta-analyse limitée à ces essais montre une augmentation du risque
d’hémorragie intracrânienne dans le groupe des patients traités,
mais moins important que dans le groupe des patients traités après
3 heures. Ce risque augmente avec la sévérité du déficit
neurologique initial et avec l’importance des signes précoces
d’ischémie observés au scanner cérébral. De même, l’âge,
l’hypertension artérielle, l’hyperglycémie et l’occlusion embolique
du segment M1 de l’artère cérébrale moyenne sont associés à un plus
grand risque d’hémorragie intracrânienne après traitement avec le
rt-PA [10, 12, 13].
Des études centrées sur l’application des nouvelles séquences d’IRM
au stade aigu de l’infarctus cérébral (coefficient apparent de
diffusion [CAD], perfusion) chez l’homme et dans le modèle animal
suggèrent que l’IRM diffusion-perfusion pourrait aider à prévoir le
risque d’hémorragie intracérébrale après thrombolyse [14]. Les
modèles expérimentaux ont confirmé que les tissus ischémiques
possédant les valeurs de CAD les plus basses sont associés aux
signes histopathologiques ischémiques les plus graves [15, 16] et à
une altération de la barrière hématoméningée [17, 18], et sont donc
à un plus haut risque de saignement. Une corrélation entre
hypoperfusion sévère initiale et transformation hémorragique a été
mise en évidence à l’aide de la tomographie d’émission
monophotonique dans la thrombolyse intra-artérielle [19, 20].
Figure 1. L’hémorragie intracrânienne est une complication
possible de la thrombolyse. Patiente de 70 ans ayant présenté une
hémiplégie droite massive avec une aphasie globale sur une
occlusion de l’artère sylvienne gauche. Le scanner cérébral était
normal. Un traitement par rt-PA (0,9 mg/kg) a été administré 2h 50
après le début des symptômes. L’IRM de contrôle à 24 heures de la
thrombolyse montrait un infarctus hémorragique diffus. Son score de
Rankin à 3 mois était de 2 (aphasie résiduelle modérée). A. IRM
coupe axiale séquence pondérée en T2 : volumineux œdème
hémisphérique (flèche) avec un effet de masse sur le ventricule
latéral (flèche). B. IRM coupe axiale séquence pondérée en T2* :
hyposignal serpigineux en frontopariétal gauche avec un hématome
(flèche) au niveau de la tête du noyau caudé.
Échecs de la thrombolyse
Les causes d’échec sont multiples. En premier lieu, la
localisation de l’occlusion semble être importante. Les occlusions
de l’origine de l’artère carotide interne et celles de sa
terminaison étendue au premier segment de l’artère cérébrale
moyenne et de l’artère cérébrale antérieure se reperméabilisent
moins facilement que les occlusions d’une branche de l’artère
cérébrale moyenne [21, 22]. Il peut également survenir, dans un
tiers des cas, une ré-occlusion artérielle après recanalisation
initiale : ce risque est plus élevé en cas de recanalisation
partielle que complète, et est de mauvais pronostic puisqu’elle
réduit de moitié les chances de guérison à trois mois[23]. Une
thrombolyse trop tardive s’accompagne également d’un risque plus
élevé d’échec : en effet, le bénéfice potentiel de la thrombolyse
diminue rapidement au cours des premières heures, tandis
qu’augmente le risque de transformation hémorragique grave.
D’autres facteurs ont une action délétère sur la zone de pénombre :
la pression artérielle et la baisse du débit sanguin cérébral dans
la zone, ainsi que l’hyperglycémie et l’hyperthermie qui
influencent défavorablement la tolérance à l’ischémie de cette
zone. Par ailleurs, sont aussi causes d’échec une transformation
hémorragique, qui survient chez 6 % des patients [2], et l’absence
de lyse du caillot ou une lyse seulement partielle, en raison de sa
constitution biochimique. Enfin, d’autres facteurs incriminés dans
l’échec de la thrombolyse, encore méconnus, font l’objet de
différentes études [14].
Thrombolyse intra-artérielle
La fenêtre des trois heures limite le nombre des
patients pouvant bénéficier du traitement par rt-PA en
intraveineux. Des études antérieures ont montré que, avant la
sixième heure, 80 % des malades ont une occlusion artérielle
cérébrale dans le territoire symptomatique [2]. D’où le handicap
thérapeutique dans ce groupe de patients arrivant au-delà de la
fenêtre des trois heures. La thrombolyse intra-artérielle pourrait
être bénéfique chez ces patients [24, 25]. Plusieurs séries de
thrombolyse intra-artérielle indiquent qu’une reperméabilisation
précoce du tronc basilaire, des artères vertébrales et de l’artère
cérébrale moyenne peut conduire à une amélioration de la survie.
Une bonne reperméabilisation était observée après cathétérisme
hypersélectif et injection directe d’urokinase ou de rt-PA dans les
10 premières heures suivant la survenue des symptômes (Figure
2).
Figure 2. Reperméabilisation du tronc
basilaire par thrombolyse intra-artérielle. Patiente de 24 ans
ayant présenté une hémiparésie droite rapidement compliquée d’une
ophtalmoplégie complexe et d’un trouble de la vigilance. Le bilan
vasculaire avait montré une occlusion du tronc basilaire (TB). La
patiente a subi une thrombolyse par voie intra-artérielle. Son
score de Rankin à 3 mois était à 0. A. Angiographie par résonance
magnétique montrant une occlusion du TB (flèche) . B, C.
Artériographie cérébrale confirmant l’occlusion du TB (flèche) (B)
et la reperméabilisation du TB après thrombolyse (flèche) par voie
intra-artérielle (C).
Place de l’IRM cérébrale
L’IRM multimodale permet une identification rapide des
caractéristiques de l’infarctus cérébral (localisation, taille et
nature de l’infarctus, présence d’une occlusion artérielle et
étendue de la zone de pénombre) [25]. À terme, l’IRM permettrait de
définir des seuils (hémodynamiques et parenchymateux) de moindre
réponse à un traitement thrombolytique par voie intraveineuse. Elle
permettra dans l’avenir de mieux sélectionner les candidats à la
fibrinolyse, la détection rapide des candidats à une approche
intra-artérielle et l’identification des patients susceptibles de
bénéficier d’un traitement au-delà de la fenêtre thérapeutique des
3 heures [26, 27].
Conclusions
Il est clair que la thrombolyse ne peut être considérée comme un
traitement universel de l’infarctus cérébral. Elle a eu pour
intérêt d’entraîner des équipes d’urgences neurologiques à être
plus entreprenantes en présence d’un accident vasculaire cérébral,
compte tenu de la fenêtre « de trois heures ».
La création de stroke-units devrait aboutir à un raccourcissement
drastique des délais de prise en charge des malades, avec en
corollaire une accélération de la mise en œuvre des nouvelles
thérapeutiques et une meilleure sélection des groupes de patients
susceptibles de bénéficier de ces médicaments. Un autre
antithrombotique, le Réopro (inhibiteur de la GPIIb/IIIa, le
récepteur plaquettaire du fibrinogène) par voie intraveineuse,
semble très intéressant dans les études préliminaires, et un grand
essai est actuellement en cours pour l’évaluer en phase III.
Quant à l’avenir de la prise en charge du patient frappé d’une
ischémie cérébrale, il est comparable à celui de l’ischémie
coronaire. Les patients localisés à proximité d’une unité
neurovasculaire équipée d’une salle d’angiographie pourraient
bénéficier d’une revascularisation en urgence par moyens mécaniques
(capture du caillot, laser, stenting, etc.) ou par thrombolyse
artérielle, ou d’une combinaison de ces deux traitements, suivie
d’une perfusion veineuse d’inhibiteur de la GPIIb/IIIa. Pour les
autres centres, trop éloignés ou dépourvus d’hélicoptère,
l’optimisation du système du soin et l’introduction de la
télémédecine devraient permettre l’utilisation plus fréquente de la
thrombolyse par rt-PA, suivie ou non d’une perfusion veineuse
d’inhibiteur GPIIb/IIIa, l’ensemble de ces stratégies
thérapeutiques devant être convenablement évaluées.
Nous sommes au tout début du traitement de l’infarctus cérébral.
Mais il est certain que la complexité et la diversité de ses causes
et mécanismes exigent l’intervention de neurologues entraînés,
équipés d’IRM disponibles « 24 h sur 24 h », de matériel d’examen
par ultrasons et d’une table d’angiographie.
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