Les patients souffrant d’insuffisance rénale chronique (IRC)
présentent un taux élevé de maladies cardiovasculaires (MCV) [1,
2]. En effet, les complications cardiovasculaires sont la première
cause de morbidité et de mortalité chez les patients dialysés. De
plus, la prévalence des MCV est 10 à 30 fois plus importante chez
ces patients que dans la population générale, après ajustement pour
l’âge, le sexe et l’ethnie. Cet excès est lié en partie à une
prévalence accrue de certains facteurs de risque « classiques »
(Tableau I) [3]. Ainsi, la prévalence du diabète et de
l’hypertension artérielle est très élevée chez les insuffisants
rénaux. Par exemple, dans le cadre d’une étude récente (étude
CHOICE, choices for healthy outcomes in caring for end-stage renal
disease) visant à préciser les caractéristiques de base des
patients débutant les traitements de dialyse, des prévalences de 54
% et de 96 % ont été rapportées respectivement pour le diabète et
l’hypertension artérielle [4]. Ces prévalences sont nettement plus
élevées que dans de grandes cohortes représentatives de la
population générale comme l’étude NHANES III (third national health
and nutrition examination survey) où l’on retrouve des prévalences
de 5 % pour le diabète et de 23 % pour l’hypertension artérielle
[5]. En revanche, certains facteurs de risque « classiques »
identifiés dans les études de Framingham ont un poids relatif moins
important chez les patients avec IRC que dans la population
générale. Ainsi, la prévalence de l’hypercholestérolémie n’est pas
plus importante chez les patients dialysés que dans la population
générale. Le « risque cardiovasculaire absolu », calculé à partir
des équations issues de Framingham, en tenant compte des facteurs
de risque « classiques », est nettement moins élevé que le risque
réel observé chez les insuffisants rénaux. En d’autres termes,
l’excès de morbidité-mortalité cardiovasculaire chez les patients
avec IRC n’est pas totalement expliqué par la prévalence des
facteurs de risque traditionnels. Cela suggère qu’outre les
facteurs de risque « classiques », il existe une série d’autres
facteurs qui contribuent au risque cardiovasculaire (Tableau I) [6,
7].
Tableau I. Facteurs de risque de maladie cardiovasculaire et
insuffisance rénale.
Facteurs directement liés à l’urémie
Parmi ces facteurs, on retrouve certains facteurs directement
associés à l’urémie tels que la rétention hydrosodée, l’anémie et
l’hyperparathyroïdie (Tableau I). La rétention hydrosodée,
notamment, contribue à l’hypertension artérielle, l’hypertrophie
ventriculaire gauche, et l’augmentation de l’épaisseur de la paroi
artérielle. Tous ces éléments concourent à l’augmentation du risque
cardiovasculaire. Des études prospectives ont montré que l’anémie
était un facteur de risque d’insuffisance cardiaque et de mortalité
cardiovasculaire chez le patient dialysé. Chaque diminution du taux
d’hémoglobine de 1 g/100 ml augmente de 28 % le risque
d’insuffisance cardiaque [8]. Les anomalies du métabolisme
phosphocalcique (hyperparathyroïdie, hyperphosphorémie, élévation
du produit phosphocalcique) jouent un rôle central dans
l’apparition de calcifications vasculaires et cardiaques et sont
associées à une augmentation du risque de mortalité cardiaque.
Ainsi, chaque augmentation de 10 mg/l de la phosphorémie augmente
le risque relatif de décès de 6 % chez les hémodialysés [9].
Facteurs « non urémiques »
D’autres facteurs non directement associés à l’urémie ont
également été proposés. Les mieux étudiés et les plus influents en
termes de risque cardiovasculaire sont l’inflammation et le stress
oxydatif (Tableau I). L’hyperhomocystéinémie et des taux élevés de
facteurs thrombotiques, de lipoprotéine(a) (Lp[a]) et de molécules
associées à l’apoptose ont également été proposés comme facteurs de
risque potentiels.
Inflammation
L’inflammation joue vraisemblablement un rôle central dans la
physiopathologie et l’évolution de l’athérosclérose [10]. Des
données expérimentales, tant chez l’animal que chez l’homme,
suggèrent que la progression des lésions athérosclérotiques au
niveau vasculaire est intimement liée à la sécrétion de médiateurs
pro-inflammatoires (interleukines, molécules d’adhérence…) et à
l’accumulation progressive de cellules inflammatoires (lymphocytes
T, monocytes…). Le rôle de l’inflammation dans le développement de
la MCV est également confirmé par des données épidémiologiques.
Ainsi, plusieurs études ont démontré qu’une augmentation de la
protéine C réactive (CRP, C-reactive protein) est un facteur
prédictif indépendant d’événements coronariens dans la population
générale [11, 12].
Des taux anormalement élevés de CRP ont été rapportés chez 30 % à
60 % des patients avec IRC. Cette élévation est d’origine
multifactorielle. L’urémie elle-même est associée à une réponse
immunitaire anormale et à un état pro-inflammatoire. Par ailleurs,
plusieurs facteurs peuvent stimuler la réponse inflammatoire durant
la dialyse (contamination du dialysat, biocompatibilité des
membranes, accès vasculaires…). Plusieurs études ont mis en
évidence une association entre taux de CRP et MCV chez le dialysé.
Ainsi, l’étude CREED (cardiovascular extended evaluation in
dialysis) a montré que les niveaux de CRP étaient corrélés au
nombre de plaques d’athérosclérose chez les dialysés [13]. Deux
autres études ont également montré que la mortalité
cardiovasculaire est proportionnelle à l’augmentation des niveaux
de CRP. Dans l’une de ces études, les patients présentant les
concentrations de CRP les plus élevées avaient un risque relatif de
mortalité cardiovasculaire 5 fois plus élevé que celui des patients
ayant les concentrations les plus basses [14]. L’élévation de la
CRP est associée non seulement à une augmentation du risque de
mortalité cardiovasculaire, mais aussi à une augmentation du risque
de décès de toute cause dans la population dialysée.
Le traitement de l’inflammation en tant que facteur de risque
cardiovasculaire demeure mal défini. Aucune étude n’a pu démontrer
qu’une modulation de la réponse inflammatoire pouvait améliorer le
risque cardiovasculaire. Cependant, certaines données concernant
les effets anti-inflammatoires de l’aspirine et des inhibiteurs de
l’HMG-CoA réductase (statines) ont été rapportées au cours des
dernières années dans la population générale. Ainsi, le bénéfice
cardiovasculaire associé à la prise quotidienne d’aspirine est
directement proportionnel aux niveaux de CRP [15] chez des sujets
n’ayant pas de maladie rénale. L’aspirine est d’autant plus
efficace pour prévenir les MCV que les taux de CRP sont élevés. Le
bénéfice cardiovasculaire associé à la prise de statines est plus
important chez les patients ayant un taux élevé de CRP que chez
ceux dont le taux est normal. Plusieurs études ont démontré que
l’administration de statines permet de réduire les niveaux de CRP
[16]. Cependant, à l’heure actuelle, il est difficile de formuler
des recommandations thérapeutiques. On pourrait néanmoins suggérer
que les insuffisants rénaux à haut risque cardiovasculaire soient
traités avec de l’aspirine. Si un patient doit recevoir une
médication hypolipémiante, le choix d’un inhibiteur de l’HMG-CoA
réductase pourrait être privilégié.
Stress oxydatif
Il existe un équilibre dynamique entre les substances
pro-oxydantes (productrices de radicaux libres) et les systèmes de
défense anti-oxydants [17]. Un déséquilibre en faveur des composés
pro-oxydants conduit à un état de stress oxydatif pouvant induire
des dommages cellulaires et tissulaires importants. Les cibles
privilégiées des radicaux libres sont l’ADN, les lipides
membranaires et les protéines. Il est actuellement admis que la
peroxydation des lipoprotéines de basse densité (LDL, low density
lipoproteins) est une étape essentielle dans la constitution de la
plaque athéromateuse [18]. En effet, les LDL oxydées sont à
l’origine de la transformation des macrophages en cellules
spumeuses et induisent la migration et la prolifération des
cellules musculaires lisses dans l’intima. Les LDL oxydées peuvent
également induire plusieurs autres effets favorisant la progression
de l’athérosclérose : elles accentuent le dommage endothélial,
augmentent l’expression des molécules d’adhérence et stimulent
l’apoptose des cellules endothéliales.
Il est généralement admis que l’urémie est associée à un état de
stress oxydatif [19]. En effet, chez les patients avec IRC, on
observe une augmentation des composés pro-oxydants et une
diminution des composés anti-oxydants. Chez le patient dialysé, le
traitement de dialyse pourrait contribuer à accentuer le stress
oxydatif. En effet, le contact du sang avec la membrane de dialyse
et le circuit extracorporel peut augmenter la production de
radicaux libres. De plus, les dialysés présentent un déficit de
substances anti-oxydantes lié aux pertes pendant la dialyse et aux
apports diététiques restreints.
Plusieurs marqueurs de stress oxydatif ont été décrits au cours des
dernières années : malondialdéhyde, lipides hydroperoxydés, LDL
oxydées, F2-isoprostanes, produits d’oxydation des protéines...
Malheureusement, l’absence de standardisation dans la mesure de ces
différents marqueurs rend difficile l’interprétation de la
littérature et explique l’absence de données concordantes.
Néanmoins, la plupart des études tendent à montrer une production
accrue de marqueurs de stress oxydatif dès le stade précoce de
l’IRC. Par ailleurs, il existe une corrélation entre les marqueurs
de stress oxydatif et le risque de complications cardiovasculaires
dans l’IRC. Une étude réalisée chez des hémodialysés a montré que
les patients présentant les taux les plus élevés de malondialdéhyde
avaient un risque de MCV deux fois plus élevé que les patients
présentant les niveaux les plus bas [20].
Il n’existe à ce jour aucune mesure ayant fait la preuve de son
efficacité dans la prévention du stress oxydatif chez le patient
urémique. Plusieurs études ont mis en évidence un abaissement des
marqueurs de stress oxydatif associé à l’administration de vitamine
E. Cependant, peu d’études ont étudié l’impact de la vitamine E sur
la morbidité et la mortalité cardiovasculaires. Dans le cadre de
l’étude SPACE (secondary prevention with antioxidants of
cardiovascular disease in endstage renal disease), l’efficacité de
la vitamine E à dose élevée (800 UI/jour) a été évaluée au sein
d’une population d’hémodialysés [21]. L’administration de vitamine
E pendant deux ans a entraîné une baisse significative des
événements cardiovasculaires (infarctus du myocarde, épisodes
d’angor instable…) qui, cependant, ne retentit pas sur la mortalité
en rapport avec une MCV ou une autre cause. Il est donc difficile
de formuler des recommandations thérapeutiques en l’absence de
données probantes. Cependant, il paraît raisonnable de prescrire de
la vitamine E aux insuffisants rénaux à des doses correspondant au
moins aux apports quotidiens recommandés pour la population
générale.
Autres facteurs
Outre les facteurs de risque déjà mentionnés, d’autres facteurs
non directement associés à l’urémie ont également été proposés.
Quatre études récentes chez des hémodialysés suggèrent que
l’hyperhomocystéinémie est un facteur de risque indépendant de
complications athérothrombotiques fatales ou non [22, 25].
Cependant, le traitement de l’hyperhomocystéinémie reste
controversé, puisqu’aucune étude n’a pu montrer qu’une correction
des niveaux d’homocystéine améliorait le risque cardiovasculaire.
Par ailleurs, des études prospectives ont établi une association
entre la lipoprotéine a (Lp[a]) et la maladie coronarienne dans la
population générale [26]. Une augmentation de la Lp(a) est
fréquemment observée chez les patients dialysés, mais toutes les
études ne sont pas concordantes quant à la relation entre les taux
de Lp(a) et le risque cardiovasculaire chez les dialysés. Des
facteurs thrombogènes ont également été proposés comme facteurs de
risque potentiels. Un taux élevé de fribrinogène est un facteur de
risque cardiovasculaire dans la population générale [27]. Mais les
résultats des études évaluant l’association entre fibrinogène et
MCV chez les dialysés sont encore très contradictoires. Enfin, des
données récentes suggèrent qu’une régulation inappropriée de
l’apoptose cellulaire au niveau de la paroi vasculaire joue un rôle
majeur dans le développement de l’athérosclérose [28]. Des études
transversales et prospectives ont montré que des concentrations
plasmatiques élevées de molécules associées à l’apoptose, telles
que le Fas soluble, sont associés à un risque accru de MCV chez les
dialysés [29].
Conclusions et perspectives
Les patients en IRC présentent un taux élevé de MCV. Ce risque
important est en partie attribuable à une prévalence accrue de
facteurs de risque « classiques ». Cependant, plusieurs autres
facteurs, directement associés ou non à l’urémie, contribuent
également à expliquer cet excès de risque. Les données provenant
d’études épidémiologiques et cliniques sont actuellement
insuffisantes pour préciser le rôle et l’interaction des différents
facteurs. En effet, les données existantes proviennent d’études qui
sont souvent limitées par des problèmes d’ordre méthodologique
(taille d’échantillon insuffisante, groupe témoin inapproprié ou
inexistant, biais de sélection et d’interprétation…). De plus,
l’étude du rôle des différents facteurs de risque est d’autant plus
difficile que certains de ces facteurs sont étroitement liés.
Ainsi, inflammation et anémie sont directement corrélées, un
stimulus inflammatoire chronique entraînant une anémie secondaire.
Enfin, peu d’études d’intervention ont été entreprises chez les
patients avec IRC pour évaluer l’impact d’interventions visant à
réduire le risque cardiovasculaire dans cette population. La
plupart des études effectuées ont davantage porté sur des questions
intermédiaires (nombre d’épisodes d’angor instable) que sur des
critères plus stricts de mortalité cardiovasculaire. Ainsi, les
données provenant d’études d’intervention sont actuellement
insuffisantes pour établir des recommandations précises quant à la
correction des différents facteurs de risque. La recherche doit
donc être intensifiée afin de développer et de valider des
stratégies d’identification et de réduction des facteurs de risque
cardiovasculaire chez les insuffisants rénaux.
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