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L’extinction des grands canidés carnivores : quand la
raison du plus fort n’est pas toujours la meilleure !
Ils étaient au moins 28 espèces différentes de grands carnivores
appartenant à la famille des Canidae, les Hesperocyoninae et les
Borophaginae, qui cohabitaient il y a 30 millions d’années (MA).
Ils ont disparu aujourd’hui et ont été remplacés par des carnivores
plus petits, dont la lignée qui a conduit à l’unique espèce de
chien moderne [1]. Les raisons de l’extinction d’une espèce sont
souvent plus difficiles à déchiffrer que celles de son expansion,
souvent associées à une sélection lui permettant une meilleure
adaptation aux variations écologiques. La richesse en fossiles
canins de l’Amérique du Nord a permis à une équipe californienne
[1] de déduire, à partir d’indices morphométriques (sur les dents
et les os du maxillaire), la taille et le type d’alimentation de
ces deux sous-familles et d’élaborer une hypothèse : la nature de
leur succès a aussi fait leur perte ! Dans ces deux sous-familles,
on note en effet une augmentation de la masse corporelle avec le
temps (400 % sur 25 MA pour les Hesperocyoninae et 600 % sur 35 MA
pour les Borophaginae). Cette augmentation de la taille de certains
mammifères au cours de l’évolution avait déjà été mise en évidence
il y a une centaine d’années par un paléontologue, Edwin Cope.
Décrite depuis lors pour plusieurs autres espèces comme le cheval,
cette observation est désormais connue sous le terme de « loi de
Cope ». Mais l’équipe de B. Van Valkenburg est allée plus loin et a
pu observer qu’en devenant plus grandes, ces espèces de chiens ont
évolué vers un régime de plus en plus carné. Or, une estimation a
permis d’indiquer que les espèces hypercarnivores n’ont pas
persisté plus de 6 MA alors que les espèces omnivores, au régime
plus équilibré, ont perduré environ 11 MA. Bien sûr, l’augmentation
de la taille des animaux a permis à ces grands toutous d’éviter
plus de prédateurs et d’attraper plus facilement leurs proies. Sans
doute aussi a-t-elle permis d’augmenter leurs chances de succès
reproductifs et d’éliminer les compétiteurs plus petits. Mais ce
processus évolutif de spécialisation vers un régime exclusivement
carné étant difficilement réversible, il les a également rendus
plus fragiles et plus sensibles aux modifications environnementales
et donc à l’extinction. Moralité : Jean de La Fontaine, dans ses
fables, n’avait pas pris en compte l’évolution.
1. Galibert F, et al. Med Sci (Paris) 2004 ; 20 :
761-6.
2. Van Valkenburgh B, et al. Science 2004 ; 306 :
101-4.
Le costume de Néandertal : parce qu’il le
vaut bien !
Prognathe, de grosses arcades sourcilières, une charpente
massive, un cerveau plus volumineux que le nôtre, l’homme de
Néandertal n’inspirait pas confiance ! Arrivé en Europe il y a 150
000 ans, il cohabita avec l’homme de Cro-Magnon avant de
disparaître il y a environ 25 000 ans. On disait sa culture
(Moustérienne) plus rustre que celle de l’homme moderne
(Aurignacienne) qui, noblesse oblige, fut celle de l’art des
cavernes et de la révolution du paléolithique supérieur. Ça n’est
pourtant pas la conclusion à laquelle sont parvenus quelques-uns
des scientifiques qui se sont réunis en août dernier au troisième
congrès sur les origines de l’homme à Gibraltar, lieu de la
découverte du premier spécimen néandertalien en 1848 [1]. Il
semblerait en effet que l’homme de Néandertal n’ait pas été
tellement mieux adapté que l’homme moderne au froid qui régnait à
cette époque. Par ailleurs, même si les aiguilles à coudre sont
apparues depuis moins de 25 000 ans, l’homme de Néandertal aurait
pu utiliser des os taillés pour faire des trous dans les peaux
qu’il savait travailler. Il était alors vraisemblablement en
compétition avec l’homme de Cro-Magnon dans ce domaine. Pour la
plupart des archéologues, l’acculturation des Néandertaliens se
serait faite en copiant les techniques de l’homme moderne. Pour
certains autres au contraire, Néandertal et l’homme moderne se
seraient unis pour participer à cette première révolution
culturelle ! Certes, les arguments pour l’affirmer sont ténus : on
a retrouvé en grande quantité des os de chouette finement
travaillés dans une grotte occupée d’abord par les Néandertaliens à
Rennes, et une datation revisitée porterait à 40 000 ans les
premiers éléments culturels, avant donc l’entrée en scène de
l’homme moderne. La marge d’erreur pouvant atteindre quelque 2 500
ans, cette nouvelle estimation reste controversée ! Il faudra donc
encore quelques années supplémentaires pour hisser l’homme de
Néandertal sur le même piédestal que celui de notre ancêtre ! En
attendant, même s’il ne fut pas à l’origine des premiers défilés de
haute couture, le fossé que nous avions creusé entre lui et
Cro-Magnon semble bien se combler petit à petit…
1. Balter M. Science 2004 ; 306 : 40-1.
L’hémagglutinine, support de la virulence du
virus de la pandémie de grippe espagnole
L’épidémie de grippe espagnole de 1918-1919 fut extrêmement
meurtrière, faisant plus de 20 millions de victimes. Le virus
causal, particulièrement virulent, responsable d’une infection
pulmonaire d’évolution rapide, atteignit notamment les sujets
jeunes. Les raisons de cette virulence exacerbée n’étaient pas
connues jusqu’à ce que le séquençage de plusieurs gènes du virus de
1918 soit réalisé, permettant d’étudier la fonction des protéines
codées par ces gènes dans des virus obtenus par génétique inverse.
Ainsi, des virus contenant l’hémagglutinine (HA) et la
neuraminidase de la souche de 1918 ont été produits et il a été
montré que l’HA de cette souche était responsable du pouvoir
pathogène [1]. Dans la continuité de ces recherches, D. Kobasa et
al. [2] viennent de montrer, chez la souris, que l’HA du virus de
1918 confère un pouvoir pathogène accru à des virus grippaux
recombinants, qui autrement ne sont pas pathogènes chez cet hôte.
Ainsi, des virus recombinants possédant l’HA du virus de 1918,
inoculés par voie intranasale, se répliquent intensivement dans les
poumons de l’animal trois jours après l’infection et sont
pathogènes, entraînant une morbidité sévère. L’infection par ces
virus est caractérisée par une infiltration massive de
polynucléaires associée à des hémorragies intra-alvéolaires. Les
auteurs de cette étude montrent également que le pouvoir pathogène
de ces virus recombinants est en rapport avec leur capacité accrue
d’induire la production par les macrophages de chimiokines et de
cytokines. Ainsi, la présence, dans les poumons des animaux
infectés, de concentrations importantes de MIP-2, une chimiokine
responsable de l’attraction des polynucléaires, conduit à un afflux
intense de ces cellules et rend compte des lésions pulmonaires
aiguës observées chez les animaux. Si l’HA du virus de 1918 est
essentielle pour la virulence dans un modèle animal, il est
probable que cette dernière est un trait polygénique, et que
d’autres facteurs viraux puissent être impliqués.
1. Tumpey TM, et al. Proc Natl Acad Sci USA
2004 ; 101 : 3166-71.
2. Kobasa D, et al. Nature 2004 ; 431 :703-7.
Un Hercule au berceau
La myostatine est une protéine de la super-famille des
TGFbéta (transforming growth factor béta) exprimée et sécrétée
quasi exclusivement par les muscles squelettiques. Elle agit
localement comme un inhibiteur de la croissance musculaire en
stoppant la différenciation et la croissance des fibres.
L’invalidation du gène codant pour la myostatine chez la souris est
associée à une augmentation spectaculaire de la masse musculaire
[1]. Il existe une mutation naturelle dans certaines races de bovin
(Blanc Bleu Belge) conduisant à une hypertrophie musculaire
massive. À l’inverse, l’injection de myostatine chez la souris est
associée à un état cachectique caractérisé par une perte de la
masse musculaire [2]. M. Schuelke et al. [3] ont rapporté le cas
clinique d’un enfant né avec une hypertrophie musculaire. À l’âge
de 4 ans, l’enfant présente une force inhabituelle puisqu’il peut
porter, bras tendus, 2 poids de 3 kg ! Une échographie réalisée au
niveau du quadriceps montre une surface musculaire doublée par
rapport à des enfants de même âge. En revanche, l’épaisseur du
tissu adipeux sous-cutané est réduite de moitié. Une mutation
homozygote affectant un site d’épissage du gène codant pour la
myostatine a été mise en évidence chez cet enfant, entraînant
l’absence de protéine fonctionnelle dans le sérum. Sa mère, qui
était une athlète professionnelle, est porteuse de la mutation à
l’état hétérozygote. Dans sa famille, d’autres personnes sont
connues comme exceptionnellement musclées et fortes. Cela suggère
que des variants du gène codant pour la myostatine peuvent être
associés chez l’homme à des modifications importantes de la masse
musculaire. La recherche de ces variants pourrait être utilisée
pour sélectionner de futurs athlètes de haut niveau, ce qui serait,
éthiquement parlant, évidemment discutable. En pathologie,
l’inhibition de la voie de la myostatine représente une piste
intéressante dans le traitement des maladies musculaires
dégénératives.
1. McPherron A, et al. Nature 1997 ; 387 :
83-90.
2. Zimmers TA, et al. Science 2002 ; 296 : 1486-8.
3. Schuelke M, et al. N Engl J Med 2004 ; 350 :
2682-8.
L’ABC du cholestérol...
Les membranes cellulaires des différents tissus sont
en constant renouvellement. Un de leur constituant majeur, le
cholestérol, ne peut être dégradé que par le foie, après conversion
en sels biliaires. Pour ce faire, le transport inverse du
cholestérol permet de l’acheminer des tissus jusqu’au foie après
son transfert sur des lipoprotéines de haute densité (HDL, high
density lipoproteins). Les HDL, qui portent donc le « bon
cholestérol » naîssent au contact des cellules périphériques par «
lipidation » des apolipoprotéines de type apoA1. Il y a quelques
années, la protéine responsable de ce transfert sur les
apolipoprotéines pauvres en lipides a été identifiée. C’est un
transporteur membranaire de la famille des ATP-binding cassette,
ABCA1. Une mutation du gène qui code pour cette protéine est la
cause de la maladie de Tangier, caractérisée par une quasi-absence
d’HDL dans la circulation et par l’accumulation de cholestérol dans
certains tissus [1]. La baisse de l’HDL-cholestérol plasmatique
constitue un facteur de risque majeur d’athérosclérose puisqu’elle
traduit une diminution de son élimination hépatique et son
accumulation dans les cellules, et en particulier dans les
macrophages. La protéine ABCA1 est donc devenue une cible de
première importance pour le traitement de l’athérosclérose.
Cependant, plusieurs études indiquent qu’ABCA1 ne pouvait expliquer
à elle seule les variations de l’HDL-cholestérol dans la population
générale. Le groupe d’A. Tall [2] vient d’identifier deux nouveaux
membres de la famille ATP-binding cassette, ABCG1 et ABCG4, comme
les responsables du transfert du cholestérol cellulaire sur les HDL
déjà partiellement « lipidées », qui représentent la grande
majorité des particules circulantes. Lorsqu’elles sont surexprimées
dans des macrophages, ABCG1 et ABCG4 stimulent le transfert du
cholestérol des cellules vers les HDL déjà formées, sans modifier
le transfert initial sur l’apoA1 qui reste l’apanage d’ABCA1. Outre
leur intérêt pour le décryptage des mécanismes moléculaires du
transport inverse du cholestérol et du traitement de
l’athérosclérose, ces résultats permettent d’attribuer un rôle
physiologique à deux membres de la famille ABC. Parmi les 80
membres de cette famille, nombreux sont ceux qui n’ont toujours pas
de fonction connue.
1. Bodzioch M, et al. Nat Genet 1999 ; 22 :
347-51.
2. Wang N, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2004 ; 101 :
9774-9.
Des chiens détectent le cancer de la vessie
par l’odeur de l’urine
À la suite d’observations isolées sans valeur probante, C.
Willis et al. [1] ont recherché si des chiens entraînés pouvaient
reconnaître des cancers de la vessie par l’odeur provenant de
l’urine des patients. Six chiens d’espèces et d’âges différents
furent entraînés à cette tâche en mettant chacun d’eux en présence
de 7 échantillons d’urine dont un en provenance d’un malade atteint
de cancer de la vessie. Après conditionnement par des récompenses
en cas de succès, les animaux apprirent à faire savoir leur choix
en se couchant auprès de l’échantillon détecté. Les témoins
comportaient des urines de sujets sains ou atteints d’affections
urologiques non cancéreuses ou contenant du sang. Un total de 36
malades des deux sexes atteints de cancers, vus initialement ou en
rechute, et de 108 sujets témoins fournirent chacun un échantillon
d’urines dont les uns furent utilisés pour l’entraînement et les
autres pour l’évaluation. Après recueil, les urines furent
congelées en plusieurs échantillons et présentées aux chiens après
décongélation jusqu’à 5 mois plus tard. Pour l’évaluation, chaque
chien fut mis en présence de 9 groupes d’urines incluant chacun une
urine pathologique et 6 urines témoins. On compara pour chaque
chien la proportion moyenne de succès avec le chiffre attendu de
1/7 (14 %). Sur les 54 expériences (6 chiens x 9 tests), le
résultat fut positif 22 fois (41 % de succès). L’analyse
statistique montra que le succès n’était pas corrélé à des
caractéristiques physico-chimiques de l’urine (présence de sang ou
de corps cétoniques, infection urinaire). Fait important, le seul
faux positif constaté concernait un sujet chez lequel un cancer du
rein fut ultérieurement détecté. Ce travail montre que les chiens
sont sensibles à des molécules volatiles, seules ou en combinaison,
présentes dans l’urine de malades atteints de cancer de la vessie.
Certaines sont connues, d’autres sont à découvrir. On n’en est pas
encore au stade où le diagnostic canin remplacera la cystoscopie,
mais, si on arrive à parfaire l’entraînement des animaux, ce test
de dépistage, peu coûteux et facile à mettre en œuvre, pourrait
conduire à la cystoscopie en cas de positivité.
1. Willis C, et al. Br Med J 2004 ; 329 :
712.
L’érythropoïétine protège le rein des lésions
d’ischémie-reperfusion
L’érythropoïétine (EPO) est sécrétée par les fibroblastes
périvasculaires rénaux sous le contrôle du facteur inductible par
l’hypoxie (hypoxia-inducible factor, HIF) en réponse à la
diminution locale de la pression partielle d’oxygène. Elle stimule
la prolifération et la différenciation des progéniteurs érythroïdes
dans la moelle osseuse en inhibant l’apoptose. Les récepteurs de
l’EPO sont présents dans de nombreux tissus dont le cerveau et les
reins. Les effets cellulaires de l’EPO impliquent la
phosphorylation de la protéine kinase B (PKB/Akt) par la
phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K) et les ERK (extracellular
signal-regulated kinases), suivie de l’activation de nombreux
facteurs anti-apoptotiques. Outre ses effets sur l’érythropoïèse,
l’EPO exerce des effets protecteurs sur le cerveau soumis à une
ischémie. E.J. Sharples et al. [1] viennent de montrer qu’il en
était de même pour les reins. Un protocole d’ischémie-reperfusion a
été mis en œuvre chez 86 rats anesthésiés dont les artères rénales
ont été clampées pendant 45 minutes, puis reperfusées. Ces rats ont
été répartis en 6 groupes : rats témoins seulement lombotomisés et
perfusés (groupe 1), rats témoins traités par l’érythropoïétine
(groupe 2), rats soumis au protocole d’ischémie-reperfusion traités
uniquement par du soluté salé (groupe 3) ou par 300 U/kg d’EPO
administrées soit 30 minutes avant l’ischémie (groupe 4), soit 5
minutes avant (groupe 5) ou 30 minutes après la reperfusion (groupe
6). L’EPO fit montre d’effets protecteurs dans les groupes 4 et 5
comparés au groupe 3 : la créatininémie et l’excrétion urinaire de
N-acétyl-béta-D-glucosaminidase (un marqueur des lésions
tubulaires) furent significativement diminuées ; les lésions
tubulaires de dilatation avec gonflement de la paroi et
infiltration de polynucléaires étaient réduites ; il y avait moins
de cellules en voie de nécrose ou d’apoptose ; l’activité et la
concentration (mesurée par Western blot) de la caspase-3, enzyme
clé de l’apoptose, étaient également diminuées. Le groupe 6 ne fut
que très partiellement protégé. Dans une deuxième série
d’expériences in vitro, les auteurs étudièrent l’effet protecteur
de l’EPO dans des cellules tubulaires humaines de la lignée HK-2
privées de sérum pendant 24 h. Les cellules traitées eurent une
meilleure viabilité et furent protégées de l’apoptose avec une
moindre fragmentation de l’ADN, une activation réduite de la
caspase-3 et une meilleure expression des protéines
anti-apoptotiques (Bcl-XL). Enfin, les auteurs ont montré que
l’effet anti-apoptotique de l’EPO passait par la stimulation de la
voie des Janus kinases (JAK), suivie de la phosphorylation de
PKB/Akt sous l’influence de la PI3K. La démonstration selon
laquelle l’EPO protège les cellules tubulaires des effets nocifs de
l’ischémie devrait conduire à un nouveau traitement préventif (et
éventuellement curatif) de l’insuffisance rénale aiguë d’origine
ischémique.
1. Sharples EJ, et al. J Am Soc Nephrol 2004 ; 15 :
15-21-4.
Le cygne… (et le dinosaure) dort, la tête
sous l’aile, entre deux firmaments
Il ne se passe guère de mois sans que les gisements de vertébrés
fossilisés de la province de Liaoning au nord-est de la Chine ne
nous apportent leur lot de découvertes sur les dinosaures ou autres
espèces disparues. Mais les squelettes, parfois dispersés, ne
révèlent pas la manière de vivre et de se mouvoir de ces animaux,
dont certains sont les ancêtres des oiseaux. Dans la formation du
crétacé supérieur de Yixian, des dinosaures du taxon des
troodontides ont été retrouvés, dont un spécimen au squelette
particulièrement bien conservé. Appelé Mei Long, ce qui signifie
dragon endormi, cet animal, vieux de presque 400 millions d’années,
mesure 53 cm de long. Son crâne, dont les sutures n’ont pas encore
complètement fusionné, indique qu’il n’avait pas atteint l’âge
adulte. Ses dents (nombreuses, au moins 24) sont implantées à la
partie antérieure du maxillaire. Ses membres inférieurs sont longs
par rapport au tronc. Mais, surtout, son attitude est absolument
semblable à celle que prennent de nos jours les oiseaux pour
dormir. Le corps est posé sur les pattes repliées, le cou recourbé
à gauche et la tête enfouie sous le membre supérieur, tout comme le
cygne du poème de Sully Prudhomme, Il s’agit du plus ancien animal
à prendre cette pose qui, chez les oiseaux, est censée réduire la
surface corporelle exposée au refroidissement pour conserver la
chaleur de la tête. Ce qui suggèrerait que ce petit dragon était à
sang chaud…
1. Xu X, Norell M. Nature 2004 ; 431 : 838-41.
Un coup de fouet au cœur défaillant
Peut-on traiter l’insuffisance cardiaque par thérapie génique ?
Cette question, déjà ancienne, en soulève deux autres : (1)
existe-t-il une cible moléculaire permettant d’agir sur cette
affection ? (2) Comment obtenir un transfert diffus à l’ensemble de
la masse myocardique d’un transgène ? L’article de N.C. Lai et al.
[1] est le dernier d’une série émanant d’une équipe qui tente
depuis plusieurs années de répondre à ces deux questions. Tout
d’abord, ce travail confirme l’intérêt d’accroître l’activité de
l’adénlylate cyclase (par surexpression du gène) pour améliorer la
fonction de la pompe cardiaque. Cette enzyme, couplée aux
récepteurs béta-adrénergiques transmembranaires, produit de l’AMPc
qui, via l’activation des protéine kinases de type A, va stimuler
de nombreux acteurs du couplage excitation-contraction : canaux
calciques de type L, récepteurs de la ryanodine, pompe calcique du
réticulum sarcoplasmique… Le tout aboutit à une augmentation de la
fréquence cardiaque et de la contractilité myocardique. Ici, dans
un modèle de cardiopathie dilatée chez le porc, les auteurs
montrent que la surexpression de cette enzyme améliore de façon
très significative les paramètres hémodynamiques ainsi que le
remodelage ventriculaire. Malheureusement, on sait qu’améliorer la
fonction du muscle cardiaque défaillant n’augmente pas la survie,
au contraire : c’est un peu comme fouetter un cheval malade.
Consciente de cet écueil, l’équipe évoque des données récentes
montrant que la surexpression de cette enzyme pourrait moduler
favorablement les gènes impliqués dans le couplage
excitation-contraction. Affaire à suivre… Les éléments de réponse
apportés à la deuxième partie de la question sont plus définitifs.
On peut, en injectant une solution saline contenant l’adénovirus et
un puissant vasodilatateur par cathétérisme des artères coronaires,
obtenir une transfection suffisamment diffuse du myocarde
ventriculaire pour agir sur la fonction cardiaque globale. Mais
pour combien de temps, et au prix de quelle réaction immunitaire
?
1. Lai NC, et al. Circulation 2004 ; 110 : 330-6.
Rho et dissémination cancéreuse
La dissémination des cellules tumorales à partir d’une tumeur
primaire avec formation de métastases est une étape redoutable de
la progression cancéreuse. Elle repose notamment sur la transition
épithélio-mésenchymateuse, c’est-à-dire sur la dédifférenciation de
cellules épithéliales en cellules fibroblastiques, qui quittent
leur tissu d’origine pour migrer à distance et engendrer des
métastases. Les petites GTPases Rho, Rac et Cdc42 sont des
régulateurs importants de la dynamique du cytosquelette et de la
locomotion cellulaire, une propriété essentielle des cellules
épithéliales dédifférenciées [1]. Des données récentes montrant une
surexpression de Rho dans des tumeurs, associée au degré de
malignité, ont conduit J.M. Vasiliev et al. (Université du New
Jersey, USA et Université de Moscou, Russie) à tester le rôle de
RhoA dans des cellules épithéliales en culture. Les auteurs
montrent qu’une forme constitutivement active de RhoA entraîne des
changements majeurs tels qu’une augmentation de contractilité avec
une densité plus forte de fibres de stress d’actine produisant des
cellules plus petites, le détachement des cellules du substrat et
leur capacité de produire des colonies distantes. Ce détachement
accompagne une mitose dont le fuseau est mal positionné, entraînant
un mauvais plan de cytocinèse [2]. Les causes précises du défaut
d’orientation du fuseau mitotique ne sont pas élucidées mais elles
pourraient résulter d’une altération de l’état contractile du
cytosquelette d’actine. Le mécanisme décrit par ces auteurs - qui
se distingue du mécanisme classique de transition
épithélio-mésenchymateuse, car les cellules mutantes qui restent en
place ne subissent pas ce phénomène - apporte un nouveau modèle
pour comprendre la dissémination des cellules cancéreuses.
1. Boyer B, et al. Med Sci (Paris) 2001 ; 17 :
552-8.
2. Vassiliev JM, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2004 ;
101 : 12526-30.
Agrégation sous influence
La chorée de Huntington est une maladie autosomique dominante
due à une expansion du nombre de répétitions CAG dans le premier
exon du gène codant pour la Huntingtine, qui est traduit en une
protéine avec des allongements de la séquence de polyglutamines
(polyQ) [1]. Cette maladie, qui apparaît le plus souvent chez des
adultes, est caractérisée par des troubles cognitifs et des
mouvements involontaires ; son issue est fatale. Les protéines à
expansion de polyQ forment des agrégats dans le cytosol et le noyau
des cellules et de nombreux travaux soutiennent le modèle selon
lequel la neurodégénérescence serait due à un gain de fonction
toxique de la protéine mutante. Bien qu’il soit clair à présent
qu’une combinaison d’événements est à l’origine du déclenchement de
la maladie, l’agrégation de la protéine mutante constitue
certainement une étape qui contribue à certains aspects des
dysfonctionnements cellulaires. E. Rousseau et al. [2] ont dirigé
l’expression d’un dérivé de la Huntingtine mutante dans des
compartiments cellulaires où cette protéine n’est pas naturellement
présente et ont alors découvert que l’agrégation de cette protéine
à 73 glutamines ne se produit ni dans le réticulum endoplasmique ni
dans les mitochondries. Ces résultats sans précédent sont
remarquables car ils démontrent que l’agrégation des polyQ est
modulée de manière déterminante par l’environnement cellulaire. Ils
permettent d’espérer que la cellule elle-même pourrait détenir les
secrets de sa propre guérison puisqu’il existe, à l’intérieur même
de celle-ci, des conditions où les polyQ ne s’agrègent pas. Ces
observations impliquent qu’il existerait alors des facteurs
cellulaires contrôlant l’agrégation des polyQ dans les différents
compartiments. De tels facteurs pourraient maintenir les polyQ sous
une forme non agrégée dans le réticulum endoplasmique ou les
mitochondries. Réciproquement, un (ou des) facteur(s) pourrai(en)t
favoriser l’agrégation des polyQ lorsqu’elle se produit. L’activité
ou le niveau d’expression d’un tel facteur pro-agrégant pourrait
augmenter avec l’âge. Il faut rappeler ici que l’âge d’apparition
de la maladie de patients porteurs de mutations identiques - même
nombre de répétitions -, peut varier, ce qui a conduit à suggérer
l’existence de facteurs environnementaux et génétiques modulant
l’âge d’apparition de la maladie [3]. Parmi ceux-ci pourraient bien
se trouver certains des modulateurs génétiques de l’agrégation
suggérés par E. Rousseau et al. Leur identification pourrait ouvrir
des pistes pour tenter de retarder l’âge d’apparition de la chorée
de Huntington.
1. Lebre A, Brice A. Med Sci (Paris) 2001 ; 17 :
1149-57.
2. Rousseau E, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2004 ; 101
: 9648-53.
3. Wexler NS, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2004 ; 101
: 3498-503.
Entrée remarquée des canaux calcium
dépendants du voltage dans le monde structural
À la suite des travaux récents de trois groupes
différents, les canaux Ca2+ dépendants du voltage (CCVD) viennent
de rejoindre le club très convoité des protéines cristallisées, et
cela grâce à la résolution de la structure tridimensionnelle de
plusieurs sous-unités béta [1-3]. La structure de ces protéines -
dont la connaissance fut tant attendue du fait de leur rôle
essentiel dans la régulation de ces canaux - annonce une approche
nouvelle de l’étude des fonctions vitales dont dépendent ces canaux
(couplages excitation-contraction, excitation-sécrétion et
excitation-transcription). La résolution des sous-unités béta
cristallisées (béta2a : 1,9 Å, béta3 : 2,3 Å et béta4 : 2,3 Å) nous
révèle une structure conservée, formée de deux domaines SH3 et GK.
La combinaison de ces deux domaines définit une signature
structurale très similaire à celle des MAGUK (membrane-associated
guanylate kinases), ces protéines de la signalisation cellulaire
présentes au voisinage des membranes. Structurellement proche de
PSD95, un membre représentatif des MAGUK, les sous-unités béta s’en
distinguent cependant par l’absence de domaine PDZ, une orientation
différente des deux domaines l’un par rapport à l’autre et
l’absence et/ou le masquage des sites de fixation pour les
nucléotides (ATP, GMP). À la structure des sous-unités béta libres
vient opportunément s’ajouter la structure des complexes protéiques
béta/peptide AID (alpha interaction domain). AID est cette courte
séquence peptidique de la sous-unité principale alpha1 sur laquelle
peut s’associer chaque isoforme connue de béta pour former un canal
Ca2+ complet. Cette structure révèle, au niveau du domaine GK de
béta, une organisation moléculaire optimale de l’interaction
alpha1-béta sous la forme d’une « glissière » dans laquelle vient
parfaitement s’emboîter l’hélice alpha du peptide AID. Ces données
cristallographiques marquent le début d’une collaboration
prometteuse entre études structurales et études fonctionnelles sur
les canaux CCVD. Elles devraient nous permettre de mieux comprendre
les effets des mutations génétiques des sous-unités béta détectées
dans certains désordres neurologiques (ataxie, épilepsie). Elles
vont aussi favoriser l’identification et le développement de
molécules ciblant l’interaction alpha1-béta pour le contrôle des
canaux Ca2+ lors de processus physiologiques et pathologiques.
1. Chen YH, et al. Nature 2004 ; 429 : 675-80.
2. Opatowsky Y, et al. Neuron 2004 ; 42 : 387-99.
3. Van Petegem F, et al. Nature 2004 ; 429 : 671-5.
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