L’acrodermatite entéropathique (AE) est un syndrome héréditaire
rare de déficience en zinc, transmis selon un mode autosomique
récessif. Apparaissant dès la naissance ou au moment du sevrage
[1], l’AE se définit théoriquement par la présence de trois
symptômes pathognomoniques : une dermatite acrale (des extrémités)
et péri-orificielle, une diarrhée et une alopécie [2]. Ces
symptômes sont la conséquence précoce d’une déficience
nutritionnelle en zinc due à une malabsorption dans le duodénum et
le jéjunum. Le corps humain ne possédant pas de véritable réserve
de zinc, la déficience s’étend rapidement à tout l’organisme et se
manifeste par un tableau clinique extrêmement vaste, reflétant le
rôle physiologique crucial de cet oligo-élément ; si aucun
traitement n’est apporté, le manque de zinc conduit à terme à une
défaillance organique généralisée et, finalement, à la mort de
l’individu [2]. L’importance d’un diagnostic correct est donc
d’autant plus grande que, lorsqu’il est posé, une simple
supplémentation orale quotidienne de zinc permet de faire
disparaître tous les symptômes en quelques jours.
En 2002, nous avons cloné un nouveau gène, SLC39A4, dont les
caractéristiques nous ont suggéré son rôle déterminant dans la
pathogénie de l’AE [3]. Nous avons ainsi observé que SLC39A4 se
localisait dans le locus chromosomique de susceptibilité à l’AE
déterminé par K. Wang et al. en 8q24.3 [4], qu’il était exprimé
dans le duodénum et le jéjunum - les deux sites intestinaux
incriminés dans l’AE [1, 5] - et qu’il codait pour une protéine
dont la structure est fortement homologue avec celle des
transporteurs membranaires connus pour absorber le zinc dans la
cellule (Figure 1). De plus, tous les patients atteints d’AE alors
inclus dans l’étude présentaient des mutations délétères de
SLC39A4, la coségrégation se révélant parfaite entre le génotype et
le phénotype au sein des familles des patients [3]. Une étude
parallèle confirmait l’altération de SLC39A4 pour d’autres familles
atteintes d’AE et révélait que, chez la souris, la protéine Slc39a4
était exprimée sur la face apicale des entérocytes des villosités
intestinales, précisément là où s’effectue l’absorption du zinc
[6].
Figure 1. Mutations délétères du gène SLC39A4 observées chez des
patients atteints d’acrodermatite entéropathique. A. Localisation
dans la séquence ARNm de mutations tronquantes (1, 3, 7 et 8) et
faux-sens validées par expression cellulaire in vitro (2, 4, 5, 6,
9 et 10). B. Localisation des mutations protéiques correspondantes
dans la structure secondaire du transporteur Slc39a4.
Récemment, la fonction d’absorption spécifique du zinc par Slc39a4
a été prouvée expérimentalement par la transfection de son ARNm
dans des modèles cellulaires aussi différents que des cellules
embryonnaires humaines et des ovocytes de xénope [7] (S. Küry et N.
Ford, données non publiées). Des études in vivo chez la souris ont
montré, quant à elles, que l’activité de transport de Slc39a4 dans
l’intestin grêle est inversement proportionnelle à la richesse en
zinc des nutriments. Lorsque l’apport alimentaire est carencé en
zinc, les transcrits ARNm entérocytaires de SLC39A4 augmentent et
les nombreuses protéines synthétisées se localisent majoritairement
dans la membrane apicale (Figure 2). Au contraire, un excès de zinc
provoque une diminution de la transcription et une séquestration
des protéines Slc39a4 par endocytose dans des compartiments
intracellulaires [7].
La régulation fine de SLC39A4 en fonction des apports alimentaires
de zinc suggère le rôle prépondérant de ce gène dans l’homéostasie
du zinc, justement en cause chez les patients atteints d’AE. Or,
des expériences d’expression fonctionnelle cellulaire ont démontré
que les mutations faux-sens observées chez ces patients induisent
une diminution d’absorption du zinc par Slc39a4 (Figure 2) [8] (S.
Küry et N. Ford, données non publiées) ; certaines empêchent la
localisation de Slc39a4 dans la membrane apicale en altérant sa
glycosylation protéique, tandis que d’autres affectent sa
conformation fonctionnelle [8]. Ainsi, la preuve est désormais
faite du lien de causalité existant entre les anomalies de SLC39A4
et l’AE.
La caractérisation du gène codant pour l’AE nous a servi à mettre
au point un test moléculaire de SLC39A4 pour la détection des
porteurs de mutations au sein des familles à risque, afin de
pouvoir proposer un traitement précoce aux malades. Si le dépistage
prénatal ne s’impose pas réellement, l’intérêt du test parental
est, en revanche, accru dans les familles consanguines, en
particulier celles de l’Afrique du Nord où la prévalence de l’AE
est relativement forte. En pratique, ce test génétique devrait
constituer une aide précieuse au diagnostic de l’AE, que la
clinique seule ne permet souvent pas d’établir avec confiance en
raison de tableaux cliniques incomplets, ou au contraire trop
complexes [9]. D’après les résultats obtenus pour une quarantaine
de patients, l’efficacité de ce test s’avère remarquable puisque,
chez près de 90 % des individus examinés, nous avons retrouvé des
mutations délétères de SLC39A4 [10].
Figure 2. Physiopathologie de l’absorption
entérocytaire du zinc par Slc39a4. L’activité de transport de zinc
par Slc39a4, inversement proportionnelle à la concentration de zinc
des aliments, résulte de la modulation du contrôle des phénomènes
activateurs (transcription de SLC39A4 et translocation membranaire
vers la surface apicale) et inhibiteurs (endocytose vésiculaire
intracytoplasmique). Les mutations faux-sens présentées par des
patients atteints d’acrodermatite entéropathique entraînent des
altérations soit de la glycosylation de Slc39a4 (A), ce qui empêche
sa translocation membranaire, soit de sa conformation, ce qui
inhibe sa fonction de transporteur de zinc (B).
Sur un plan fondamental, certains résultats étonnants
de ce test nous amènent à considérer l’existence possible d’un
second gène impliqué dans l’AE. Celui-ci pourrait avoir un rôle
essentiel dans la pathogénie des 10 % environ de cas d’AE
apparemment non liés à SLC39A4. Des mutations de ce second gène
pourraient également potentialiser l’effet délétère de celles de
SLC39A4, expliquant ainsi l’AE sévère de quelques patients chez
lesquels nous n’avons identifié qu’une mutation hétérozygote de
SLC39A4 [10]. Il n’est pas non plus exclu que cet autre gène soit à
l’origine de l’acrodermatite-like, un syndrome dans lequel le
nourrisson allaité par sa mère présente des symptômes cliniques
identiques à l’AE. Dans ce cas, la mère présente un déficit de
transport de zinc dans le lait, à l’origine de la déficience en
zinc de son enfant. Par analyse mutationnelle, nous avons montré
que le gène responsable n’était ni SLC39A4, ni SLC30A4 - le gène
incriminé dans le syndrome murin orthologue lethal milk. Or, nous
avons observé que des mutations hétérozygotes de SLC39A4 pouvaient
exceptionnellement induire une carence en zinc du lait maternel
[9]. Cela suggère par conséquent que l’acrodermatite-like et les
formes d’AE non liées à SLC39A4 pourraient avoir une origine
génétique commune. De toute évidence, l’identification de ce second
gène constitue la prochaine étape décisive de la recherche sur l’AE
; elle devrait permettre à la fois d’améliorer la fiabilité du test
diagnostique de l’AE et mieux comprendre la remarquable efficacité
de la supplémentation en zinc chez les patients touchés par cette
affection.
Références
1. Van Wouwe JP. Clinical and laboratory diagnosis of
acrodermatitis enteropathica. Eur J Pediatr 1989 ; 149 : 2-8.
2. Danbolt N. Acrodermatitis enteropathica. Br J
Dermatol 1979 ; 100 : 37-40.
3. Küry S, Dréno B, Bézieau S, et al. Identification of
SLC39A4, a gene involved in acrodermatitis enteropathica. Nat Genet
2002 ; 31 : 239-40.
4. Wang K, Pugh EW, Griffen S, et al. Homozygosity
mapping places the acrodermatitis enteropathica gene on chromosomal
region 8q24.3. Am J Hum Genet 2001 ; 68 : 1055-60.
5. Atherton DJ, Muller DP, Aggett PJ, et al. A defect in
zinc uptake by jejunal biopsies in acrodermatitis enteropathica.
Clin Sci 1979 ; 56 : 505-7.
6. Wang K, Zhou B, Kuo YM, et al. A novel member of a
zinc transporter family is defective in acrodermatitis
enteropathica. Am J Hum Genet 2002 ; 71 : 66-73.
7. Dufner-Beattie J, Wang F, Kuo YM, et al. The
acrodermatitis enteropathica gene ZIP4 encodes a tissue-specific,
zinc-regulated zinc transporter in mice. J Biol Chem 2003 ; 278 :
33474-81.
8. Wang F, Kim BE, Dufner-Beattie J, et al.
Acrodermatitis enteropathica mutations affect transport activity,
localization and zinc-responsive trafficking of the mouse ZIP4 zinc
transporter. Hum Mol Genet 2004 ; 13 : 563-71.
9. Kharfi M, Zaraa I, Küry S, et al. Acrodermatite
entéropathique chez un nourrisson né à terme, nourri exclusivement
au sein. Ann Dermatol Venereol 2004 (sous presse).
10. Küry S, Kharfi M, Kamoun R, et al. Mutation spectrum
of human SLC39A4 in a panel of patients with acrodermatitis
enteropathica. Hum Mutat 2003 ; 22 : 337-8.
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