Il était une fois, une histoire de foie…
Devant la pénurie de greffons, trouver une alternative à la
transplantation de foie a toujours été une sorte de quête du Graal.
La transplantation d’hépatocytes isolés est apparue comme une
approche séduisante, mais les essais cliniques sont restés peu
nombreux et décevants, limités par l’absence d’expansion de ces
cellules in vivo. Pourtant, les capacités d’autorenouvellement et
de reconstitution du foie font de l’hépatocyte une sorte de cellule
souche monopotente. Des transplantations en série ont en effet
démontré, chez le rongeur, l’extraordinaire capacité de division de
cette cellule in vivo. D’autres cellules bipotentes, appelées
cellules ovales et capables de différenciation en hépatocytes ou en
cellules biliaires, ont également été observées dans des conditions
pathologiques chez l’homme ou d’induction spécifique chez le
rongeur. Leur présence dans des cholangiocarcinomes et la
difficulté d’obtenir une population homogène de cellules ovales les
ont écartées des approches de thérapie cellulaire. D’après les
données les plus récentes, existe-t-il d’autres cellules souches
dans l’organisme, à la naissance ou à l’âge adulte, capables de
remplir la fonction hépatocytaire ?
Hématopoïèse et hépatopoïèse : une si discrète
différence !
Les premiers travaux tentant de répondre à cette question datent
de presque cinq ans. Depuis, de nombreuses observations sont venues
conforter la notion que des cellules médullaires portent une
capacité de se transformer in vivo en hépatocytes. Il est ainsi
possible de détecter, après greffe de moelle, des cellules
provenant du donneur dans le foie du receveur. Parmi celles-ci, on
trouve majoritairement des macrophages et des cellules
endothéliales, mais aussi parfois des cellules parenchymateuses
hépatiques. Cette observation a-t-elle néanmoins une pertinence
physiologique ou thérapeutique ? La plupart des travaux ultérieurs
ont orienté leurs conclusions vers une réponse négative, tant cet
événement de différenciation cellule médullaire-hépatocyte semble
rare [1-3]. Très récemment, l’équipe de E.D. Zanjani a utilisé le
foie fœtal de mouton pour démontrer la capacité de cellules souches
hématopoïétiques (CSH) humaines de participer à l’« hépatopoïèse ».
En effet, cette équipe a développé depuis plus de 10 ans un modèle
de mouton humanisé en tirant profit de la tolérance immune des
fœtus au cours de la gestation. Après transplantation
intrapéritonéale de cellules souches hématopoïétiques humaines chez
le fœtus au cours de la gestation, les agneaux présentent un
chimérisme qui persiste après la naissance. L’équipe de E.D.
Zanjani vient désormais de montrer que ces animaux, chimériques
dans leur moelle et leur sang, présentent également des hépatocytes
humains dérivés des cellules souches injectées. De plus, il semble
exister une corrélation directe entre la formation d’hépatocytes et
le chimérisme hématopoïétique [4]. Les CSH humaines peuvent ainsi
participer au développement du foie à une hauteur de 17 % des
hépatocytes, 11 mois après transplantation (Figure 1). Enfin,
argument incontournable pour définir la plasticité de cellules
souches, les cellules humaines isolées de la moelle de premiers
receveurs gardent cette plasticité après transplantation
secondaire. Il est possible que le contexte fœtal soit
particulièrement propice à cette plasticité cellulaire.
To fusion or not to fusion ?
Chez le rongeur, il a été démontré que les hépatocytes dérivés
de la moelle provenaient en réalité d’un événement de fusion entre
une cellule myélomonocytaire issue de la moelle donneuse [5-7] et
un hépatocyte résident. Cependant, d’autres résultats sont venus
récemment contredire cette observation : il serait en effet
possible d’obtenir des cellules hépatiques à partir de cellules
médullaires en l’absence de fusion in vivo chez la souris [8] ou
dans le modèle du foie fœtal de mouton [4], voire in vitro lorsque
des cellules souches hématopoïétiques sont mises en présence de
sérum d’animaux au foie lésé [9]. Néanmoins, les différences
expérimentales entre la nature des cellules transplantées, les
méthodes de détection et les modèles receveurs empêchent de tirer
une conclusion définitive sur la réelle plasticité de ces cellules.
Notons toutefois que, le foie étant un organe naturellement
polyploïde, une fusion entre cellule médullaire et cellule
hépatique, si elle ne donne pas lieu à une aneuploïdie, pourrait
s’avérer parfaitement fonctionnelle.
L’entrée en scène des cellules souches mésenchymateuses…
Jusque-là, les cellules capables de fusionner ou de se
transdifférencier en hépatocytes étaient plutôt décrites dans le
compartiment souche hématopoïétique. Par la suite, l’équipe de C.
Verfaillie (Minnesota, États-Unis) a isolé, à partir du
compartiment mésenchymateux de différents tissus adultes, des
cellules souches qu’elle a appelées MAPC (multipotent adult
progenitor cells) et qui sont capables de contribuer au
développement de la plupart des tissus somatiques, notamment du
foie, après injection dans un blastocyste (Figure 1). Par ailleurs,
les MAPC participent à la régénération du foie lorsqu’elles sont
injectées par voie intraveineuse chez l’animal immunodéficient
NOD/SCID (‹) [10].
(‹) m/s 2003, n° 6-7, p. 683
Enfin, contrairement aux cellules ES, elle ne donnent pas lieu à
un développement tumoral après transplantation in vivo. Toutefois,
il n’est pas démontré que ces cellules existent réellement en tant
que telles dans les différents tissus où elles sont isolées ; elles
pourraient en effet n’apparaître qu’après dédifférenciation en
culture. Les MAPC, jusqu’à présent seules cellules capables in
vitro et à l’échelon clonal de donner naissance à la fois à des
cellules mésenchymateuses et à des hépatocytes, ont été très
récemment détrônées par un autre type cellulaire - appelé USSC
(unrestricted somatic stem cells) par leurs auteurs - isolé à
partir de sang de cordon humain [11]. Ces cellules sont adhérentes
en culture et ne portent pas les marqueurs de cellules souches
hématopoïétiques CD45 ou CD34. Comme toute cellule souche
mésenchymateuse, elles sont capables de différenciation en cellules
osseuses, cartilagineuses ou adipocytaires. Mais leur pluripotence
inclut également une capacité de différenciation in vitro en
cellules hématopoïétiques ou neurales et, in vivo, en cellules
hépatiques. Après transplantation de ces cellules dans le modèle du
mouton fœtal, celui-ci compte en effet jusqu’à 20 % de cellules
hépatiques d’origine humaine, et ceci en l’absence de tout
processus de fusion (Figure 1). Peut-on différencier USSC et MAPC ?
L’expression différentielle de plusieurs marqueurs ne suffit pas à
les différencier car la simple variation des conditions de culture
pourrait moduler l’expression phénotypique de ces cellules. On
manque donc cruellement d’éléments de comparaison pour répondre à
cette question, tant les protocoles de purification, les modes de
culture et les modèles animaux utilisés diffèrent. Enfin, pour les
MAPC comme pour les USSC, il n’a pas encore été démontré que ces
cellules pouvaient participer à une régénération hépatique
fonctionnelle chez l’adulte.
Force est de constater, ma foi, qu’on aimerait une bonne fois y
voir plus clair et avoir foi dans toutes ces cellules souches de
foie.
Figure 1. Cellules du sang de cordon ou de la moelle capables de
donner des hépatocytes. La moelle adulte ou le sang de cordon
contiennent des cellules souches hématopoïétiques (CSH) et des
cellules souches mésenchymateuses (MSC). De ces différents
compartiments sont issus respectivement des progéniteurs
myélomonocytaires (PMM), capables de fusionner in vivo avec des
hépatocytes résidents, ainsi que des multipotent adult progenitor
cells (MAPC) et des unrestricted somatic stem cells (USSC), qui
peuvent in vitro et/ou in vivo donner des cellules hépatocytaires.
Certains articles mentionnent une différenciation directe des CSH
en cellules hepatocyte-like in vitro ou in vivo. Les références
relatives à chacun des processus observés sont indiquées. Les
flèches vertes indiquent les expériences menées in vitro, les
flèches rouges celles menées in vivo. Les flèches en pointillé bleu
indiquent qu’aucun élément ne permet d’affirmer un passage direct
entre les deux états.
Références
1. Mallet VO, Mitchell C, Mezey E, et al. Bone marrow
transplantation in mice leads to a minor population of hepatocytes
that can be selectively amplified in vivo. Hepatology 2002 ; 35 :
799-804.
2. Wagers AJ, Sherwood RI, Christensen JL, et al. Little
evidence for developmental plasticity of adult hematopoietic stem
cells. Science 2002 ; 297 : 2256-9.
3. Wang X, Montini E, Al-Dhalimy M, et al. Kinetics of
liver repopulation after bone marrow transplantation. Am J Pathol
2002 ; 161 : 565-74.
4. Almeida-Porada G, Porada CD, Chamberlain J, et al.
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sheep. Blood 2004 ; 104 : 2582-90.
5. Alvarez-Dolado M, Pardal R, Garcia-Verdugo JM, et al.
Fusion of bone-marrow-derived cells with Purkinje neurons,
cardiomyocytes and hepatocytes. Nature 2003 ; 425 : 968-73.
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myelomonocytic cells are the major source of hepatocyte fusion
partners. J Clin Invest 2004 ; 113 : 1266-70.
7. Willenbring H, Bailey AS, Foster M, et al.
Myelomonocytic cells are sufficient for therapeutic cell fusion in
liver. Nat Med 2004 ; 10 : 744-8.
8. Harris RG, Herzog EL, Bruscia EM, et al. Lack of a
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epithelia. Science 2004 ; 305 : 90-3.
9. Jang YY, Collector MI, Baylin SB, et al.
Hematopoietic stem cells convert into liver cells within days
without fusion. Nat Cell Biol 2004 ; 6 : 532-9.
10. Jiang Y, Jahagirdar BN, Reinhardt RL, et al.
Pluripotency of mesenchymal stem cells derived from adult marrow.
Nature 2002 ; 418 : 41-9.
11. Kogler G, Sensken S, Airey JA, et al. A new human
somatic stem cell from placental cord blood with intrinsic
pluripotent differentiation potential. J Exp Med 2004 ; 200 :
123-35.
12. Schwartz RE, Reyes M, Koodie L, et al. Multipotent
adult progenitor cells from bone marrow differentiate into
functional hepatocyte-like cells. J Clin Invest 2002 ; 109 :
1291-302.
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