L’injection d’insuline exogène a pour la première fois
été utilisée comme traitement du diabète en 1922, par Fred Banting
et Charles Best, chez un patient présentant un diabète de type 1,
avec pour résultat une diminution de la glycémie de 4,40 à 3,20
g/l. Ce progrès, cliniquement très significatif en ce qu’il
démontrait que le diabète de type 1 n’était pas nécessairement
mortel, a ouvert la voie à ce qui constitue, depuis plus de 75 ans,
la prise en charge du diabète, l’injection d’insuline. Au fur et à
mesure des progrès de la recherche, l’insulinothérapie a eu un
impact significatif sur la mortalité et la morbidité liées au
diabète, et a amélioré la qualité de vie de millions de
patients.
Au départ, les préparations les plus employées étaient à base
d’insuline bovine ou porcine, mais l’arrivée des techniques d’ADN
recombinant a permis de produire, en quantité, une insuline exogène
identique à la molécule produite par le pancréas. Plus récemment,
l’ingénierie des protéines a conduit au développement d’analogues
de l’insuline spécialement conçus pour l’injection sous-cutanée,
susceptibles d’améliorer encore le traitement des patients
diabétiques.
L’importance de la normoglycémie
Le profil glycémique des individus sains est caractérisé par une
faible concentration plasmatique de glucose qui augmente un peu
après les repas. L’allure de ce profil est assurée par une
libération continue d’insuline, avec des pics de sécrétion en
réponse aux apports alimentaires. Ce strict contrôle de la
glycémie, qui permet de maintenir la concentration plasmatique de
glucose dans une fourchette de 3,5 à 7 mmol/l [1], suggère que des
concentrations sanguines plus élevées en glucose sont
potentiellement dommageables.
Les résultats des études à grande échelle DCCT (diabetes control
and complications trial) [2] et UKPDS (UK prospective diabetes
study) [3] confortent cette hypothèse en démontrant qu’un contexte
d’hyperglycémie (identifié sur la base du pourcentage d’hémoglobine
glyquée HbA1c) est un facteur de risque majeur de complications
microvasculaires dans les diabètes de type 1 (étude DCCT) comme
dans ceux de type 2 (étude UKPDS). Dans l’étude UKPDS, par exemple,
un traitement intensif réduit de 25 % les paramètres
microvasculaires liés au diabète. Plus encore, les deux études ont
montré que toute diminution de la concentration d’HbA1c entraîne,
apparemment sans effet seuil, une baisse de l’incidence des
complications microvasculaires. Bien que les études montrent toutes
deux que l’association entre une réduction de la glycémie et une
diminution du risque cardiovasculaire est moins forte, l’analyse
des données de l’UKPDS indique l’existence d’un continuum entre
glycémie et risque cardiovasculaire. Par exemple, pour chaque
diminution d’un point du pourcentage d’HbA1c, on observe une
réduction de 25 % de la mortalité toutes causes confondues et de 18
% des infarctus du myocarde, qu’ils soient ou non mortels. Les
résultats des études DCCT et UKPDS ont abouti à la recommandation
d’utiliser des thérapies antidiabétiques intensives, avec pour
objectif premier une réduction de toute hyperglycémie.
Depuis que les études DCCT et UKPDS ont été réalisées, il est
devenu de plus en plus évident que la concentration postprandiale
de glucose est un facteur de risque indépendant de la maladie
vasculaire associée au diabète, d’où l’importance de son contrôle
en termes cliniques. Par exemple, l’étude DECODE (diabetes
epidemiology : collaborative analysis of diagnostic criteria in
Europe), réalisée sur plus de 25 000 patients, a montré que la
glycémie mesurée 2 heures après une charge orale en glucose est
plus étroitement associée que la glycémie à jeun à une augmentation
du risque de décès [4]. De façon similaire, la Honolulu heart study
trouvait une forte corrélation entre la concentration en glucose
après charge et la mortalité cardiovasculaire [5], tandis que la
glycémie postprandiale est retrouvée comme facteur de risque
indépendant de mortalité cardiovasculaire dans la diabetes
intervention study [6]. Enfin, les concentrations postprandiales de
glucose sont plus étroitement corrélées avec l’HbA1c que les
glycémies à jeûn, suggérant que la régulation de la glycémie
postprandiale joue un rôle particulièrement important dans le
maintien global de la glycémie [7].
À partir des données des études DCCT et UKPDS, et des résultats
plus récents sur l’importance du contrôle de la glycémie
postprandiale, l’insulinothérapie classique est devenue plus
intensive. Il s’agit en particulier de reproduire au mieux les
profils insuliniques quotidiens des sujets sains, et non plus
seulement de diminuer les valeurs d’HbA1c. Dans cet objectif, une
insulinothérapie selon un schéma basal-bolus est devenue la règle.
Dans ce schéma, l’injection de préparations d’insuline à action
prolongée (insuline retard) une ou deux fois par jour est complétée
par une injection préprandiale d’insuline à action rapide (insuline
rapide). Plusieurs avancées biotechnologiques ont permis
d’optimiser le traitement basal-bolus, en particulier l’arrivée
d’analogues de l’insuline. La suite de cet article est en grande
partie consacrée au développement de ces analogues. Cet article
fait également le point sur les nouvelles voies d’administration de
ces analogues, indispensables pour optimiser leur action, et sur
d’autres molécules susceptibles d’aboutir à la reproduction d’un
profil glycémique normal.
La nécessité de disposer d’analogues de
l’insuline
Des analogues de l’insuline ont été développés afin d’améliorer
les profils pharmacocinétiques obtenus lorsque l’insuline est
injectée par voie sous-cutanée. La cinétique de ces profils résulte
de l’agrégation autour d’un atome de zinc de l’insuline humaine en
hexamères lorsque sa concentration est élevée, un phénomène qui
pourrait à l’origine avoir été prévu pour faciliter son stockage
dans les vésicules des cellules béta du pancréas. En temps normal,
l’exocytose de l’insuline stockée résulte en sa dilution massive,
et dans sa dissociation presque immédiate en monomères ; en
revanche, quand l’insuline est injectée en sous-cutané, elle reste
à une concentration élevée dans le dépôt et sa dissociation est, de
ce fait, lente. Les hexamères (et les dimères) d’insuline pénétrant
moins bien dans la paroi capillaire que le monomère biologiquement
actif, l’absorption d’insuline à partir du dépôt est en partie
retardée et prolongée, d’une manière qui est de plus soumise à une
importante variabilité inter- comme intra-individuelle [8,
9].
Ce retard dans l’absorption d’insuline humaine exogène n’est, pour
diverses raisons, pas idéal pour un traitement du type basal-bolus.
Tout d’abord, les injections d’insuline doivent intervenir environ
30 minutes avant les repas si l’on veut obtenir des concentrations
d’insuline permettant de limiter la concentration postprandiale de
glucose. Ce manque de souplesse est un inconvénient majeur pour
beaucoup de sujets diabétiques et les délais d’injection se
retrouvent en conséquence rarement respectés. De fait, certaines
études indiquent que 75 % des patients n’attendent pas 30 minutes
après l’injection pour manger [10]. Par ailleurs, même si
l’insuline est injectée dans un délai correct avant le repas, les
concentrations sanguines en insuline restent élevées jusqu’à 8
heures après l’injection, ce qui augmente le risque de survenue
d’hypoglycémie postprandiale et nécessite fréquemment un apport
alimentaire 3 à 4 heures après le repas, avec pour conséquence le
risque d’un gain pondéral indésirable.
Le développement d’analogues de l’insuline
L’insuline humaine est une molécule relativement simple
constituée de deux chaînes d’acides aminés (A et B) reliées entre
elles par deux ponts disulfures (Figure 1A). La création
d’analogues de l’insuline utilise en général des techniques
d’ingénierie des protéines visant à modifier la séquence en acides
aminés (Figure 1). J. Brange et al. ont été les premiers à publier
de telles manipulations de la séquence de l’insuline [11]. Ils ont
ainsi créé divers analogues de l’insuline qui, modifiés sur
différents acides aminés, ont pour propriété commune une capacité
d’auto-agrégation diminuée. Bien que ces modifications de la
séquence primaire de la molécule aient pour seul objectif de
modifier le profil pharmacocinétique de l’insuline, elles sont à
même d’affecter la structure tridimensionnelle de la protéine, avec
pour corollaire une altération possible des propriétés biologiques
de l’analogue. De fait, une étude minutieuse de chaque analogue est
indispensable afin de vérifier que la modification de la séquence
primaire n’induit aucune propriété pharmacodynamique préjudiciable.
C’est le cas notamment de l’impact possible d’une modification
structurale de la protéine sur l’affinité de l’analogue pour les
récepteurs de l’IGF-1 (insulin-like growth factor-1) et sur sa
vitesse de dissociation des récepteurs de l’insuline. Une
augmentation de l’affinité pour les récepteurs de l’IGF-1 et une
diminution de la dissociation des récepteurs de l’insuline ont
toutes deux été mises en cause dans l’augmentation du potentiel
mitogène de certains analogues, cette caractéristique ayant été
préalablement associée avec le développement de tumeurs observé
dans des études précliniques. Sur le nombre important d’analogues
initialement étudiés, quatre seulement ont passé avec succès des
tests rigoureux et sont aujourd’hui commercialisés ou en essais de
phase III.
Figure 1. Modifications structurales utilisées dans le
développement des quatre principaux analogues de l’insuline.
Les analogues rapides de l’insuline
Le développement d’analogues rapides de l’insuline a pour
objectif d’améliorer le contrôle des oscillations de la glycémie
postprandiale, c’est-à-dire de réduire son élévation. Un analogue
rapide de l’insuline doit être absorbé le plus rapidement possible,
afin d’obtenir un pic de concentration juste après l’injection, et
avoir une durée d’activité assez brève par rapport à celle de
l’insuline humaine exogène. Ce type de profil reproduit assez bien
la situation physiologique de sécrétion de l’insuline au moment des
repas, et permet d’administrer l’insuline au moment du repas, et
non plus à un moment, défini strictement, avant le repas. De plus,
une durée d’action plus courte permet de diminuer les grignotages
visant à lutter contre l’hypoglycémie.
Puisque le principal obstacle à une absorption rapide de l’insuline
humaine injectée provient de sa stabilité sous forme hexamérique
lorsqu’elle est administrée en sous-cutané, le développement
d’analogues rapides de l’insuline s’est principalement consacré à
réduire les tendances de la molécule à s’auto-agréger [11].
Différents acides aminés situés sur la chaîne B (B8, 9, 12, 16, 21,
23-29) ont été identifiés comme étant particulièrement impliqués
dans ce processus, et ont donc constitué un certain nombre de
cibles potentielles.
L’insuline lispro
Cet analogue est le premier à avoir été commercialisé, en 1996.
Les acides aminés 28 et 29 (lysine et proline) de la chaîne B ont
été interchangés (Figure 1B), avec pour conséquence une élimination
du contact existant entre monomères au niveau des acides aminés B28
et B23, contact important pour la formation de dimères. Cette
modification réduit également la force des deux liaisons hydrogènes
entre les feuillets béta, qui influence la stabilisation des
dimères au sein des hexamères d’insuline. D’un point de vue
biochimique, on observe un léger accroissement de la liaison de
l’insuline lispro au récepteur de l’IGF-1, mais aucune modification
dans la durée de sa dissociation des récepteurs de l’insuline [12].
Malgré cette augmentation de la liaison de l’analogue au récepteur
de l’IGF-1, aucune conséquence clinique néfaste n’a été rapportée,
et il est probable que les caractéristiques pharmacodynamiques de
l’analogue diffèrent suffisamment peu de celles de l’insuline
humaine pour qu’il y ait des conséquences en termes d’activité
mitogénique.
Les études utilisant la technique du clamp euglycémique ont
démontré un délai d’apparition de l’activité métabolique plus court
pour l’insuline lispro que pour l’insuline humaine [13]. De plus,
la concentration d’insuline au moment du pic, mesurée par le débit
de glucose perfusé, est plus élevée et atteinte plus rapidement
(environ 1 heure après l’injection) dans le cas de l’analogue que
lorsque l’insuline humaine est injectée en sous-cutané [13]. Enfin,
l’insuline lispro a une durée d’action plus courte que l’insuline
humaine, 6 heures au lieu de 8 [13].
Les études cliniques réalisées avec l’insuline lispro sont en
accord avec ses propriétés pharmacocinétiques et montrent que, chez
les patients diabétiques de type 1 ou 2, l’analogue réduit les
oscillations de la glycémie postprandiale par rapport à l’insuline
humaine. Par exemple, une étude réalisée pendant 6 mois a comparé
l’insuline lispro et l’insuline humaine dans le cadre d’un
traitement basal-bolus : l’augmentation de la glycémie une heure
après le repas était inférieure de 30 % lors d’une injection
d’insuline lispro juste avant le repas qu’après injection
d’insuline humaine 30 minutes avant le repas (2,6 mM contre 3,7 mM,
p < 0,001). Cette différence se retrouvait lorsque d’autres
mesures étaient effectuées en postprandial (augmentation de la
glycémie prostprandiale inférieure de 53 % dans le groupe lispro [p
< 0,001] 2 heures après le repas) [14].
En dépit de cette diminution de la glycémie postprandiale, la
simple substitution de l’insuline humaine par la forme lispro dans
le traitement basal-bolus a peu d’effet sur le pourcentage d’HbA1c.
Cela est probablement dû au fait que durée d’action plus longue de
l’insuline humaine compense la baisse des concentrations basales
d’insuline (insuline interprandiale). Sans cette compensation, on
observerait des concentrations plus élevées en glucose se reflétant
au pourcentage d’HbA1c. À l’inverse, on a pu montrer une diminution
significative du pourcentage d’HbA1c quand les concentrations
basales d’insuline sont optimisées, par exemple lors de
l’utilisation d’une perfusion continue d’insuline lispro en
sous-cutané ou via une modification des doses ou du schéma
d’injection d’insuline basale. Ainsi, pour des patients chez
lesquels les bolus sont effectués avec de l’insuline lispro, le
pourcentage d’HbA1c est diminué de 0,8 % (p < 0,001) si
l’insuline basale est également ajustée [15]. Il faut cependant
noter qu’une augmentation de la quantité d’insuline basale (de 43
%) intervient probablement elle-même dans la diminution
d’HbA1c.
Les études DCCT et UKPDS montrent toutes deux qu’un meilleur
contrôle de la glycémie obtenu par une utilisation intensive
d’insuline humaine exogène est associé à une augmentation du risque
d’hypoglycémie, ce qui peut constituer un obstacle réel pour la
mise en route d’un tel traitement chez les patients. Plusieurs
études ont démontré une diminution significative des épisodes
d’hypoglycémie chez des patients souffrant d’un diabète de type 1
ou 2, traités par l’insuline lispro. Par exemple, une étude menée
en cross-over pendant 6 mois auprès de 200 patients environ
présentant un diabète de type 1 montre que le pourcentage d’HbA1c
n’est pas modifié, mais que les épisodes sévères d’hypoglycémie
sont moins nombreux sous traitement par l’insuline lispro que sous
insuline humaine (36 contre 58, p < 0,05) [16]. De plus, il a
été suggéré que cet impact de l’insuline lispro pourrait être
encore plus marqué pour les épisodes nocturnes d’hypoglycémie. Une
comparaison en cross over de 135 patients ayant un diabète de type
1 montre une fréquence plus faible d’épisodes symptomatiques
d’hypoglycémie avec l’insuline lispro qu’avec l’insuline humaine
(775 contre 1 156, p < 0,05) [17]. De plus, les épisodes
nocturnes sont jusqu’à trois fois moins fréquents dans le groupe
lispro (52 contre 181, p < 0,001).
En raison de la nature chronique de la maladie diabétique, la
mesure de la qualité de vie des patients fait partie intégrante de
l’évaluation de l’efficacité des différents types de traitements
par l’insuline. Une adhésion au traitement, et donc un meilleur
contrôle de la glycémie, seront ainsi plus facilement obtenus si
les patients perçoivent les bénéfices de leur traitement, en
particulier chez les diabétiques de type 2. L’amélioration de leur
qualité de vie en raison d’une plus grande souplesse dans
l’administration du traitement est un des bénéfices les plus
fréquemment rapportés par les patients sous insuline lispro (voir
[16], par exemple).
L’insuline aspart
Dans ce second analogue rapide de l’insuline commercialisé, la
proline en position B28 a été remplacée par l’acide aspartique
(Figure 1C). Cette modification a deux effets : le premier, comme
pour l’insuline lispro, est d’éliminer toute interaction entre les
monomères au niveau des acides aminés B23 et B28 ; le second est
d’introduire un nouveau groupement carboxyle dans la chaîne, et
donc une charge négative dans les conditions physiologiques, ce qui
réduit encore la formation d’agrégats.
Ces modifications ont en revanche peu d’impact sur le potentiel
mitogénique de la molécule : on obtient un profil très similaire à
celui de l’insuline humaine en termes d’affinité pour les
récepteurs de l’IGF-1 comme en termes d’affinité et de dissociation
des récepteurs de l’insuline [12]. L’affinité de l’insuline aspart
pour le récepteur de l’insuline est légèrement supérieure à celle
de l’insuline lispro, tandis que son affinité pour le récepteur de
l’IGF-1 comme son temps de dissociation du récepteur de l’insuline
sont légèrement inférieurs. Ce profil n’indique donc aucune
tendance à un accroissement du potentiel mitogénique de cet
analogue par rapport à celui de l’insuline humaine.
L’insuline aspart et l’insuline lispro ont des profils
pharmacodynamiques et pharmacocinétiques très similaires. Les
études utilisant la technique du clamp euglycémique montrent que
l’activité de l’insuline aspart apparaît plus rapidement que celle
de l’insuline humaine, avec un pic au cours de la première heure
après l’injection sous-cutanée et une concentration maximale
pendant environ 1 heure [18, 19] (Figure 2). La diminution
d’activité de l’insuline aspart est également plus rapide que celle
de l’insuline humaine, avec un retour aux valeurs de base environ 6
heures après l’injection, contre 8 heures pour l’insuline humaine
[18].
En accord avec le profil pharmacodynamique de l’insuline aspart,
les données cliniques disponibles montrent que son injection
immédiatement avant le repas réduit significativement les
oscillations de la glycémie postprandiale, de façon plus importante
que l’injection d’insuline 30 minutes avant le repas. Récemment,
une comparaison directe de la capacité des formes aspart et lispro
à contrôler la glycémie chez des patients diabétiques de type 1 a
montré que les deux analogues entraînent une diminution de la
glycémie postprandiale (rapport aspart/lispro des Cmax pour les
oscillations de la glycémie postprandiale = 1,01) [20]. Deux études
réalisées à grande échelle [21, 22] ont également montré une
diminution faible, mais statistiquement significative, du
pourcentage d’HbA1c (environ 0,15 % d’HbA1c) après traitement par
l’insuline aspart, par rapport à l’insuline humaine. Les
concentrations basales d’insuline étaient optimisées dans cette
étude ; cependant, l’effet sur la proportion d’HbA1c reste
significatif quand on tient compte des augmentations des
concentrations basales d’insuline, ce qui suggère que la diminution
d’HbA1c ne provient pas seulement de la variation des
concentrations basales d’insuline [22].
Il a également été montré que l’utilisation d’insuline aspart au
lieu d’insuline humaine soluble réduit le risque d’hypoglycémie :
la fréquence globale d’épisodes hypoglycémiques est ainsi diminuée
sous traitement par l’insuline aspart dans une étude menée pendant
4 semaines auprès de 90 hommes ayant un diabète de type 1 (20
épisodes contre 44 avec l’insuline humaine) [23]. Une étude
récente, menée en double aveugle et en cross over auprès de 155
patients présentant un diabète de type 1, ne montre aucune
différence, en termes d’épisodes hypoglycémiques majeurs ou de
pourcentage d’HbA1c, que le traitement basal-bolus s’effectue avec
de l’insuline aspart ou de l’insuline humaine, mais enregistre une
baisse de 72 % du nombre d’événements hypoglycémiques nocturnes
majeurs (0,017 contre 0,056 événements par mois, p < 0,005)
[24]. De plus, une diminution significative de la fréquence des
épisodes mineurs d’hypoglycémie a également été rapportée lors d’un
traitement pas l’insuline aspart (2,98 contre 3,19 événements par
mois, p < 0,05).
L’ensemble de ces résultats montre que l’utilisation d’insuline
aspart au cours d’un traitement basal-bolus permet d’observer sur
le plan clinique une diminution des épisodes d’hypoglycémie tout en
réduisant l’hyperglycémie postprandiale, ainsi qu’un contrôle de la
glycémie au moins équivalent à celui obtenu avec l’insuline
humaine. L’évaluation de la qualité de vie des patients sous
insuline aspart donne également des résultats très positifs. Les
résultats au questionnaire de l’OMS DTSQ (diabetes treatment
satisfaction questionnaire) révèlent une plus grande satisfaction
des patients traités par l’insuline aspart que par l’insuline
humaine (p < 0,00001), les différences les plus importantes
étant la commodité du traitement et sa flexibilité [22].
En conclusion, les analogues rapides de l’insuline représentent une
avancée significative devant permettre de reproduire au mieux
l’augmentation de l’insulinémie après les repas, typique du profil
normal de l’insuline endogène. La baisse des oscillations
glycémiques postprandiales après traitement par ces analogues de
l’insuline devrait être bénéfique, même en l’absence d’une
diminution d’HbA1c, étant donné les relations observées entre des
hausses de la glycémie postprandiale et les complications
diabétiques. Une meilleure perception de la qualité de vie est
également rapportée par les patients traités par ces analogues
plutôt que par l’insuline humaine, en raison essentiellement d’un
schéma d’administration plus pratique qui entraîne une plus grande
flexibilité dans les horaires des repas. Il est clair aussi que ces
analogues rapides diminue le risque d’épisodes hypoglycémiques, en
particulier nocturnes. Le fait que ces analogues de l’insuline
offrent une réelle alternative au traitement par l’insuline humaine
est de plus en plus en reconnu, si l’on en croit l’augmentation
régulière de leur prescription au cours des ans.
Figure 2. L’insuline aspart injectée reproduit mieux que
l’insuline humaine injectée en sous-cutané le profil de l’insuline
endogène après la prise d’un repas. Le profil d’insuline obtenu
après l’injection d’insuline aspart présente des caractéristiques
similaires à celui de l’insuline endogène. En particulier, l’action
de l’insuline aspart apparaît plus rapidement, le pic d’activité
est plus grand et la durée d’action est plus courte qu’avec
l’insuline humaine injectée en sous-cutané [19] (d’après [45], avec
l’autorisation de l’auteur).
Analogues de l’insuline basale
Les analogues rapides de l’insuline ne peuvent pleinement
remplir leur rôle qu’en présence d’insuline exogène reproduisant
précisément la concentration de base normale de l’insuline endogène
sécrétée. Les essais visant à recréer cette faible concentration -
mais constante - à l’aide d’insuline exogène sont loins d’être
satisfaisants. Les préparations d’insuline retard reposent
traditionnellement sur l’addition d’agents retardants tels que le
zinc (par exemple insulines lente, ultralente) ou le mélange
zinc/protamine (par exemple NPH [neutral protamine Hagedorn],
isophane). L’addition de ces éléments prolonge la dissociation de
l’insuline, retardant ainsi l’apparition de son action (par exemple
1,5 heure pour la forme NPH et 2,5 heures pour la forme zinc
lente), mais ne permet pas d’obtenir le profil dénué de pics
caractéristique de l’insuline endogène de base. L’impossibilité de
contrôler l’apparition de pics d’activité peut entraîner des
difficultés à maintenir la glycémie dans une fourchette normale,
aboutissant à des épisodes d’hypo- ou d’hyperglycémie, notamment
durant la nuit.
Un autre problème de l’apport exogène d’insuline basale, peut-être
encore plus important d’un point de vue clinique, est la
variabilité existant chez un même patient. Une même dose
administrée à un patient peut avoir selon les jours des effets
radicalement différents sur le contrôle de la glycémie (Figure 3).
Bien que les recherches cliniques sur le sujet soient relativement
limitées, la variabilité intra-individuelle d’action de l’insuline
serait de 25 % à 35 % pour les insulines NPH et lente. Jusqu’à 80 %
de cette variabilité seraient dus aux fluctuations de l’absorption
de l’insuline à partir du dépôt sous-cutané [8], le reste provenant
de variations de sensibilité à l’insuline, celle-ci pouvant
considérablement fluctuer au cours de la journée. Plusieurs
facteurs internes (température corporelle, hormones circulantes et
flux sanguin) influencent l’absorption sous-cutanée de l’insuline.
De même, différents facteurs externes sont sources d’imprécision :
une mise en suspension incomplète de l’insuline avant l’injection,
le site d’administration, le massage de la peau avant l’injection,
la pratique d’un exercice ou bien encore le tabagisme.
Un certain nombre de stratégies ont été explorées afin d’améliorer
les préparations d’insuline basale, dont l’utilisation de la
pro-insuline, précurseur de l’insuline, et de l’un de ses
métabolites, la Des(64,65)-pro-insuline humaine. Ces stratégies ont
toutefois été abandonnées, principalement en raison de leur faible
efficacité et de l’existence de risques cardiovasculaires
possibles. Les recherches se sont alors de nouveau focalisées sur
l’ingénierie des protéines, avec pour objectif, cette fois,
d’obtenir de manière régulière des concentrations peu élevées
d’insuline, sur une période de temps beaucoup plus longue. Le
développement d’analogues de l’insuline basale efficaces d’un point
de vue clinique a pris beaucoup plus de temps que celui des
analogues rapides. Néanmoins, deux analogues de l’insuline basale
ont franchi avec succès le stade d’une expérimentation intensive et
montrent aujourd’hui un potentiel clinique prometteur.
Figure 3. Profils hypothétiques des analogues de l’insuline
basale. Le succès clinique d’un analogue de l’insuline ne dépend
pas seulement de son profil moyen. L’injection sous-cutanée
d’insuline basale est notamment sujette à une variabilité
intra-individuelle significative. Le profil d’insuline basale
présenté en A montre qu’une faible variabilité conduit à un profil
moyen régulièrement reproductible ; ce profil est ainsi
vraisemblablement plus valable d’un point de vue clinique que celui
montré en B, où une variabilité importante conduit à un profil
moyen qui, bien qu’apparemment meilleur, est rarement obtenu en
pratique.
L’insuline glargine
Cet analogue, approuvé par la FDA (food and drug administration)
et l’EMEA (European agency for the evaluation of medical products)
en 2000, provient de la modification de la séquence primaire de
l’insuline : l’asparagine en position 21 sur la chaîne A est
remplacée par la glycine, et deux molécules d’arginine sont
ajoutées sur la chaîne B (Figure 1D). Ces modifications induisent
une modification du point isoélectrique de la molécule, qui passe
de 5,5 à 6,7. L’insuline glargine injectée en solution acide (pH
4,0) en sous-cutané cristallise dans cet environnement neutre, ce
qui aboutit à une absorption retardée à partir du dépôt
sous-cutané.
Les études montrent que l’insuline glargine présente une affinité
pour le récepteur de l’IGF-1 six fois plus importante que celle de
l’insuline humaine et une augmentation d’un facteur 8 de la
mitogénicité dans un modèle cellulaire d’ostéosarcome humain [12].
Toutefois, aucun risque carcinogène n’a été rapporté chez l’homme
comme chez l’animal traités par l’insuline glargine. Il est
possible que cette absence de « carcinogénicité » soit due au fait,
récemment suggéré, que l’augmentation de la « mitogénicité » serait
davantage liée à la vitesse de dissociation du récepteur de
l’insuline qu’à la fixation au récepteur de l’IGF-1 [25] ; or
l’insuline glargine présente un profil de dissociation similaire à
celui de l’insuline humaine.
Le profil d’activité de l’insuline glargine en fonction du temps a
été évalué chez des sujets sains ou atteints de diabète de type 1,
avec la technique du clamp euglycémique et l’utilisation d’insuline
glargine radiomarquée. Les résultats montrent un profil d’insuline
glargine pratiquement dénué de pic, avec une activité relativement
longue en comparaison de l’insuline NPH. Les études utilisant le
clamp euglycémique montrent que le délai d’apparition de l’insuline
glargine est de 90 minutes à 3 heures, et que son activité,
pleinement atteinte en 6 heures environ, dure au moins 24 heures
[25, 26]. À l’opposé, l’insuline NPH présente classiquement un pic
d’activité entre 3 et 6 heures suivi d’une diminution progressive
de l’activité, qui disparaît finalement 16 heures environ après
l’injection. Ces résultats sont en accord avec ceux d’études de
mesure de l’absorption de l’insuline utilisant des préparations
radiomarquées : 3 heures environ sont nécessaires à la disparition
de 25 % de l’insuline NPH du dépôt sous-cutané, alors qu’il faut à
peu près 9 heures avec l’insuline glargine, ce qui suggère que
l’absorption de l’insuline glargine est significativement plus
lente que celle de la forme NPH [27].
Si le profil cinétique moyen de l’insuline glargine est en net
progrès par rapport à ceux de préparations traditionnelles
d’insuline à longue durée d’action, la capacité de l’analogue à
améliorer le contrôle de la glycémie semble compromise par les
données montrant que son action est soumise à une variabilité
intra-individuelle importante. Dans une étude utilisant la
technique du clamp euglycémique, la variabilité, mesurée à l’aide
du coefficient de variabilité dans les AUC0-24 (aire sous la courbe
des concentrations sur 24 heures), est ainsi plus élevée sur 24
heures (32 % contre 19 %) que celle de la forme NPH [28]. Cet effet
est toutefois inversé lorsque l’évaluation s’effectue sur la
période 12-24 heures seulement. Cette variabilité importante est
susceptible d’interférer sur l’obtention régulière du profil
cinétique moyen de l’insuline glargine en pratique clinique.
Une série d’études a exploré l’efficacité clinique de l’insuline
glargine dans les diabètes de type 1 et 2. Toutes ces études ont
comparé l’efficacité de l’insuline glargine et de la forme NPH en
évaluant divers critères de contrôle de la glycémie : pourcentage
d’HbA1c, glycémie à jeun, épisodes d’hypoglycémie. Typiquement, les
patients conservaient leur traitement classique (par exemple
insuline de courte durée d’action au moment des repas pour les
diabétiques de type 1, agents antidiabétiques oraux pour les
diabétiques de type 2).
Chez les diabétiques de type 1, l’insuline glargine améliorait
considérablement l’équilibre entre le contrôle de la glycémie
(évaluée par la glycémie à jeun) et l’incidence d’épisodes
nocturnes d’hypoglycémie. Par exemple, dans une étude réalisée
pendant 28 semaines, les patients recevaient soit de l’insuline
glargine au moment du coucher, soit la forme NPH une ou deux fois
par jour [29]. La glycémie à jeun moyenne était significativement
diminuée dans le groupe glargine (de 1,3 mM, p < 0,05), tandis
qu’aucun effet sur le pourcentage d’HbA1c n’était observé. Le
nombre de patients ayant ressenti des épisodes d’hypoglycémie était
également inférieur dans le groupe glargine, que ce soit
globalement (39,9 % contre 49,2 % pour la forme NPH, p < 0,05)
ou plus spécifiquement la nuit (18,2 % contre 27,1 %, p <
0,05).
Chez les diabétiques de type 2, la capacité de l’insuline glargine
d’améliorer le contrôle de la glycémie en complément du traitement
par des antidiabétiques oraux est bien établie. Cependant, beaucoup
de ces études n’étant pas comparatives, les avantages de cette
thérapeutique par rapport à ceux d’autres préparations d’insuline
sont moins bien évalués que dans le contexte du traitement
basal-bolus. Il est toutefois probable que les préparations
d’insuline basale conviennent moins que les formulations
prémélangées d’insuline à l’insulinothérapie additionnelle du
diabète de type 2 ; en effet, les insulines basales ne sont pas
indiquées pour contrôler les oscillations de la glycémie en période
postprandiale, ce qui est pourtant l’aspect physiopathologique
majeur du diabète de type 2.
En général, les études montrent que l’insuline glargine est bien
tolérée, même si quelques patients rapportent une irritation
cutanée, peut-être due à la forme acide de la préparation
injectable [26]. Les explorations cliniques montrent également que
l’insuline glargine influence de façon positive la qualité de vie
des patients. Ces études montrent globalement une amélioration de
la satisfaction liée au traitement par l’insuline glargine, en
l’absence même d’une diminution démontrée de l’HbA1c. Il existe
également quelques preuves de la capacité de l’insuline glargine à
réduire l’indicence des épisodes d’hypoglycémie perçus par les
patients. En conclusion, le profil pharmacocinétique moyen de
l’insuline glargine représente une avancée significative dans
l’amélioration de l’apport exogène d’insuline basale, et les essais
cliniques menés en comparaison de la forme NPH de l’insuline
montrent que cette avancée se traduit également en termes
d’amélioration clinique.
Insuline detemir
Un second analogue de l’insuline à activité prolongée,
l’insuline detemir (NN304), a été commercialisé en 2004. Dans la
structure de cet analogue, l’acide aminé B30, une thréonine, est
éliminé, tandis que la lysine en B29 est acylée par un acide gras
miristoylé à 14 atomes de carbone (Figure 1E). Comme l’insuline
glargine, ces modifications permettent de prolonger le temps
d’absorption à partir du dépôt sous-cutané. Cependant, à l’inverse
de l’insuline glargine, cette prolongation n’est pas due à une
cristallisation ; l’insuline detemir se présente sous une forme
soluble conservée après l’injection. L’augmentation du temps
d’absorption est obtenue grâce aux chaînes d’acide gras qui
augmentent la stabilité de l’hexamère, permettent la formation de
di-hexamères et interfèrent avec la fixation réversible des
molécules à l’albumine au niveau du tissu sous-cutané. L’ensemble
de ces propriétés aboutit à un temps de demi-vie d’absorption
d’environ 10 heures. Une fois dans la circulation sanguine, les
monomères d’insuline detemir se fixent à nouveau de façon
réversible à l’albumine (plus de 98 % de fixation), ce qui prolonge
encore l’action de l’insuline detemir, de façon toutefois moins
importante que l’absorption lente. Heureusement, l’insuline detemir
aux doses utilisées en thérapeutique n’occupe qu’une fraction des
sites de fixation sur l’albumine, ce qui écarte tout danger
d’interactions médicamenteuses. La séquestration de l’insuline
detemir par l’albumine pourrait en revanche jouer un rôle tampon
vis-à-vis de la variabilité de l’absorption. Cette caractéristique,
et le fait que l’insuline detemir se dépose en solution, pourraient
expliquer que les essais cliniques montrent régulièrement une
diminution significative de la variabilité intra-individuelle, en
termes cinétiques comme en termes dynamiques, de l’insuline detemir
par rapport à la forme d’insuline NPH [30-32].
Les études utilisant la technique du clamp euglycémique montrent
que le profil pharmacocinétique moyen de l’insuline detemir possède
les caractéristiques nécessaires à une insuline exogène basale.
L’analogue présente un délai d’apparition plus grand que la forme
NPH et un pic d’activité moins prononcé [33]. L’activité maximale
est obtenue, comme pour l’insuline glargine, dans les 6 heures qui
suivent l’injection. Des données (non publiées) obtenues par la
technique du clamp euglycémique retrouvent également cette faible
variabilité d’action de l’insuline detemir. Celle-ci est également
étayée par les données d’essais cliniques, qui montrent des
coefficients de variation de la glycémie à jeun considérablement
plus faibles que chez les patients traités par l’insuline NPH.
D’autres résultats montrent que le traitement par l’insuline
detemir améliore, par rapport à la forme NPH, l’équilibre entre le
contrôle de la glycémie et la survenue d’épisodes nocturnes
d’hypoglycémie. Des essais cliniques comparant l’analogue à la
forme NPH en traitement basal-bolus suggèrent que, pour des valeurs
équivalentes de glycémie à jeun, l’incidence d’hypoglycémies
nocturnes serait réduite de 20 % sous insuline detemir [31, 32] ;
ceci suggère que l’on pourrait se fixer des objectifs glycémiques
plus ambitieux. Une tendance régulière, un peu surprenante, à
observer une perte de poids sous traitement par l’insuline detemir
par rapport au traitement par la forme NPH a également été mis en
évidence dans les essais de phase III. Cette perte de poids
pourrait être liée à une diminution des grignotages visant à éviter
des épisodes d’hypoglycémie, la réduction de la fréquence de tels
épisodes étant quant à elle liée à la baisse de variabilité
intra-individuelle de l’action de l’insuline detemir, discutée plus
haut. L’insuline detemir démontre donc dans les essais cliniques un
fort potentiel thérapeutique en tant qu’analogue de l’insuline
basale.
Préparations d’insuline biphasique
Les préparations d’insuline humaine peuvent aujourd’hui être
utilisées prémélangées afin de réduire le nombre d’injections
quotidiennes nécessaires. Ces préparations comprennent
classiquement 30 % d’insuline humaine et 70 % de NPH dans une même
injection, administrée avant le repas afin de fournir à la fois
l’insuline basale et le bolus d’insuline1. Bien que
rigides dans le rapport des doses basal-bolus, et donc peu
indiquées pour le traitement du diabète de type 1, ces préparations
biphasiques peuvent être utiles chez certains patients, par exemple
les diabétiques de type 2 et d’autres sujets n’ayant pas l’habitude
de ce type de traitement et ne souhaitant pas rentrer dans un
schéma thérapeutique aussi contraignant.
Pour optimiser l’efficacité postprandiale, les mélanges utilisant
l’insuline humaine doivent être injectés environ 30 minutes avant
les repas. Afin de contourner ce problème, des préparations
contenant un analogue rapide de l’insuline, lispro ou aspart, ont
été récemment développées. Elles contiennent l’analogue sous forme
soluble dans une certaine proportion (par exemple 30 %, 50 %, 70 %)
et sous forme protaminée. Dans des essais cliniques distincts,
l’insuline biphasique aspart 30 (30 % sous forme soluble, 70 % sous
forme protaminée) et l’insuline biphasique lispro 25 (25 % sous
forme soluble, 75 % sous forme protaminée) présentaient un délai
plus court d’apparition de l’activité et un meilleur contrôle de la
glycémie postprandiale que l’insuline biphasique humaine 30 (30 %
insuline classique, 70 % sous forme NPH) [34]. Une étude récente,
comparant ces trois types de préparations biphasiques, a également
montré une supériorité de l’insuline biphasique aspart 30 sur
l’insuline biphasique humaine 30 et l’insuline biphasique lispro 25
à réduire la glycémie postprandiale après un repas standardisé chez
des patients diabétiques de type 2 (glycémie au cours des 5 heures
après le repas : 16,6 ± 4,5 contre 20,1 ± 4,9 et 18,9 ± 60,1 mM x
heure, respectivement ; p < 0,001 et p < 0,05 [35]).
1. Les mélanges contenant de l’insuline lente à
longue durée d’action ont rencontré moins de succès, dans la mesure
où la forme lente se modifie au cours du temps lorsqu’elle est
mélangée à l’insuline humaine, en raison d’un excès de fixation
d’ions zinc à l’insuline humaine.
Nouveaux modes d’administration de l’insuline
De nouveaux modes d’administration de l’insulinothérapie
doivent, comme les préparations elles-mêmes, être développés.
L’existence de différents dispositifs d’administration pour les
patients diabétiques devrait leur permettre d’opter pour les
équipements les plus appropriés à leur style de vie, conduisant en
cela à une amélioration de leur adhésion au traitement et de
l’évolution clinique de leur maladie. De plus, rendre
l’administration d’insuline moins traumatisante et plus pratique
devrait permettre de surmonter la barrière psychologique de la mise
sous insuline, un problème majeur dans la prise en charge des
patients ayant un diabète de type 2.
Stylos à insuline
Aujourd’hui, l’insuline n’est classiquement plus administrée à
l’aide d’une aiguille et d’une seringue. À la place, différents
types de stylos injecteurs ont été développés, le premier (NovoPen,
NovoNordisk) ayant été mis sur le marché en 1985. Ces stylos, qui
peuvent être soit préremplis (jetables), soit réutilisables,
présentent différents avantages par rapport à l’utilisation de
seringues et d’aiguilles : (1) ils permettent un dosage simple, par
des moyens analogiques ou numériques qui peuvent être adaptés par
l’utilisateur. Par exemple, des stylos porteurs d’un grand cadran
analogique ont été développés pour les personnes ayant une habileté
réduite ou des difficultés d’apprentissage ; (2) ces stylos sont
légers et faciles à transporter ; (3) on peut les adapter à toutes
sortes d’aiguilles très fines, adaptées aux différents types de
corpulence, ce qui améliore l’efficacité des injections et limite
la douleur. Enfin, des dispositifs plus récents mémorisent les
doses d’insuline administrées auparavant, tandis que d’autres
équipements prévoient en plus un contrôle, bien pratique, de la
glycémie.
Des études comparant les attitudes et les comportements de patients
disposant de nouveaux équipements d’injection d’insuline suggèrent
que des stylos bien conçus augmenteraient la perception de
satisfaction des patients vis-à-vis de leur traitement,
permettraient un dosage plus précis et amélioreraient l’adhésion au
traitement. Par exemple, dans une étude réalisée pendant 20
semaines auprès de 21 patients ayant un diabète de type 2 récemment
diagnostiqués, l’utilisation d’un stylo prérempli NovoLet réduit de
manière significative le pourcentage d’HbA1c par rapport au
traitement utilisant des seringues conventionnelles (7,3 ± 1,2
contre 7,8 ± 1,2, p < 0,02), ce résultat suggérant qu’il existe
une meilleure adhésion au traitement avec le stylo [36]. Dans cette
étude, tous les patients préféraient utiliser le NovoLet, mettant
l’accent sur une administration plus rapide de l’insuline et une
sélection plus facile de la dose à injecter. De plus, dans une
étude comparative utilisant le FlexPen (NovoNordisk, contenant de
l’insuline aspart biphasique prémélangée), 74 % des patients
trouvaient que ce stylo permettait une meilleure adhésion au
traitement que tous les autres procédés préremplis (11 % pour le
stylo Umulin d’Elli Lilly et 0 % pour l’OptiSet d’Aventis)
[37].
Pompes à insuline
En alternative aux injections discontinues sous-cutanées
d’insuline humaine ou d’analogues de l’insuline, la possibilité de
perfuser l’insuline en continu et en sous-cutané (CSII, continuous
subcutaneous insulin infusion) existe depuis quelques années et
commence à rencontrer une popularité croissante. Les dispositifs
pour la CSII comportent actuellement un réservoir-pompe externe et
une interface de contrôle informatisée connectée à un appareil de
perfusion appliqué directement sur le corps du patient (par exemple
au niveau de l’abdomen). Le dispositif de perfusion délivre en
continu une faible quantité d’insuline humaine en sous-cutané par
l’intermédiaire d’un cathéter ou d’une aiguille, selon un schéma
programmé par l’utilisateur. Théoriquement, l’insuline aspart comme
l’insuline lispro (analogues rapides) sont particulièrement
concernées par ces dispositifs de CSII, dans la mesure où tout
changement de débit de la pompe devrait se traduire par une
modification de la concentration plasmatique d’insuline en un temps
minimal. Les résultats d’études cliniques menées avec des analogues
rapides de l’insuline administrés par CSII vont dans ce sens. Une
étude récente conduite pendant 16 semaines auprès de 146 patients
souffrant d’un diabète de type 1 ayant au préalable été traités
pendant 4 semaines avec de l’insuline humaine administrée par CSII
a montré que l’utilisation d’insuline aspart, lispro ou humaine en
CSII aboutit à un contrôle de la glycémie équivalent et à une
fréquence d’épisodes hypoglycémiques similaire [38].
Même si la CSII permet de surmonter un certain nombre d’obstacles
associés à l’injection d’insuline et peut permettre d’améliorer le
contrôle de la glycémie, en particulier les concentrations
d’insuline basale, ce dispositif n’est pas sans poser de problèmes.
Le blocage ou la panne mécanique de l’appareillage sont notamment
susceptibles d’entraîner la survenue d’une acidocétose ou d’une
hypoglycémie. Ces systèmes sont également plus chers, requièrent un
contrôle strict, seraient plus invasifs que les injections et font
courir le risque d’une infection au site de perfusion. De façon
intéressante, une étude a suggéré que l’insuline aspart serait plus
adaptée au dispositif par CSII que l’insuline humaine, l’insuline
aspart étant moins sujette à la cristallisation dans la pompe ou
dans la tubulure distale [39].
La CSII traditionnelle est un exemple de système de perfusion en
circuit ouvert ; l’utilisateur doit pratiquer des contrôles répétés
de la glycémie afin d’établir la quantité d’insuline à perfuser.
Bien que ce type de système soit utile dans le traitement du
diabète, le but ultime du traitement par l’insuline est de
développer un mécanisme en circuit fermé, autorégulé par
rétrocontrôle, qui puisse automatiquement réagir à toute
modification de la glycémie (due à un apport ou une dépense
calorique) en ajustant l’administration d’insuline. Des efforts
visant à recréer un « pancréas artificiel » sont en cours,
notamment en termes de recherche de détecteurs potentiels de
glucose. Bien que le développement d’un tel dispositif en circuit
fermé soit susceptible de révolutionner l’insulinothérapie, il faut
noter que même ce type de technologie sophistiquée ne pourra
vraisemblablement pas reproduire parfaitement un profil
insulinémique diurne normal. Ainsi, il est probable que le système
fonctionnera de manière réactive (c’est-à-dire décidera d’une
augmentation d’insuline en réponse à un accroissement de la
glycémie) plutôt qu’anticipée, à la manière d’un pancréas sain.
Administrations par des voies autres que
sous-cutanées
Tous les types de systèmes utilisant l’administration d’insuline
par voie sous-cutanée se heurtent d’une part à la variabilité de
l’absorption, et d’autre part au fait qu’ils peuvent constituer une
barrière psychologique chez les patients entamant une
insulinothérapie, en particulier chez les individus ayant une
phobie des piqûres. Pour ces raisons, de nouvelles voies
d’administration sont en cours de développement, l’objectif étant
d’améliorer à la fois la satisfaction du patient et l’efficacité
clinique de l’insuline exogène.
Dispositifs en circuit ouvert implantables
Dans ces systèmes aujourd’hui en essai clinique, la pompe à
insuline est implantée sous la peau et connectée à un cathéter qui
délivre l’insuline classiquement par voie intrapéritonéale (une
administration intraveineuse peut aussi être employée [40]). La
programmation de l’appareil est assurée par le biais d’un appareil
de télémesure et la pompe est remplie de façon transcutanée toutes
les 4 à 12 semaines, en fonction de la dose journalière d’insuline
; ce dispositif est plus pratique pour le patient qui a moins
besoin d’intervenir sur le système. Des études ont montré que ces
dispositifs permettent d’obtenir un contrôle de la glycémie au
moins aussi satisfaisant que les systèmes traditionnels d’injection
d’insuline en sous-cutané. Une plus faible variabilité et une
meilleure qualité de vie ont également été rapportées. Une
amélioration du mécanisme des pompes reste néanmoins nécessaire,
des essais cliniques ayant révélé un taux assez élevé de délivrance
insuffisante d’insuline, résultant typiquement d’une obstruction du
cathéter. Des réactions inflammatoires localisées ont également été
rapportées. À condition de résoudre ces problèmes, les dispositifs
de pompes implantables devraient probablement être une réussite
chez certains patients, malgré leur coût financier supplémentaire.
De plus, ces systèmes implantables pourraient à terme être couplés
à un mécanisme de mesure de la glycémie afin de créer un système
implantable en circuit fermé.
Dispositifs d’administration par inhalation
La possibilité d’administrer l’insuline par voie pulmonaire a
pour la première fois été suggérée en 1925 et a été étudiée de
manière importante dans les années récentes. Pour être cliniquement
viable, cette voie d’administration par inhalation doit répondre à
différents critères. Premièrement, le système doit délivrer
l’insuline profondément dans les poumons, afin de limiter les
dépôts dans la bouche et dans le tractus respiratoire supérieur.
Atteindre ce but dépend essentiellement de la taille des particules
obtenues par le système aérosol, les particules les plus larges
ayant tendance à précipiter dans les membranes muqueuses et donc à
être avalées, les particules les plus petites étant susceptibles
d’être exhalées (Figure 4). Les recherches suggèrent que la taille
idéale des particules devrait se situer entre 2 et 5 mum [41,
42]. Deuxièmement, le système doit permettre de délivrer de façon
reproductible une quantité suffisante d’insuline, en contournant
les obstacles liés aux variations inter- et intra-individuelles
dans la manière de respirer. Des dispositifs tels que AERx
(NovoNordisk/Aradigm) et Exubera (Pfizer/Aventis) semblent répondre
à ces critères ; les essais cliniques préliminaires à leur
commercialisation sont actuellement sur le point d’être achevés.
Exubera est un système mécanique utilisant de l’insuline en poudre
activée par un facteur déclenchant la formation d’un nuage
d’insuline dans le compartiment principal du système
d’administration. Une inspiration profonde permet alors d’inhaler
l’insuline au niveau des poumons, où elle pénètre dans la
circulation sanguine à travers la paroi alvéolaire. À l’inverse, le
Diabetes management system AERx est un dispositif électronique
utilisant de l’insuline en solution. Ce dispositif contient des
systèmes permettant un ajustement de l’amplitude respiratoire et un
contrôle de facteurs environnementaux, tels que la température,
afin d’assurer une inhalation de quantités précises d’insuline.
L’AERx permet également, mieux que l’Exubera actuellement, une
graduation plus fine des doses d’insuline délivrées.
Des études ont montré que l’administration d’insuline par ce type
de systèmes permet de réduire le délai d’apparition de l’activité,
le pic étant atteint 5 à 60 minutes après l’inhalation, l’activité
persistant 5 à 9 heures selon la dose. Ce type de profil devrait
rendre l’insuline inhalée particulièrement indiquée pour une
utilisation en préprandial. De fait, dans une étude récente menée
auprès de patients souffrant d’un diabète de type 2, comparant
l’administration d’insuline en préprandial soit en sous-cutané,
soit par inhalation (AERx), conjointement avec une injection
d’insuline NPH au coucher, on retrouvait dans les deux groupes une
diminution similaire d’HbA1c au bout de 12 semaines (0,8 % et 0,7 %
pour l’AERx et l’insuline humaine, respectivement [43]). La
glycémie à jeun était significativement plus faible dans le groupe
« AERx » par rapport au groupe « sous-cutané » (8,9 contre 10,8 mM,
respectivement, p = 0,01), sans que soit observée une augmentation
du risque d’hypoglycémie. En fait, le nombre total d’événements
d’hypoglycémie était même plus faible dans le groupe « AERx » (n =
151) que dans le groupe « sous-cutané » (n = 211), sans toutefois
que cette différence soit significative. La thérapie par l’insuline
inhalée était bien tolérée, et beaucoup de patients ont choisi de
la continuer à l’issue des essais. Ce type de dispositifs ne
convient toutefois pas à tous les patients, notamment aux
fumeurs.
Figure 4. Importance de la taille des particules dans
l’amélioration de l’absorption d’insuline par inhalation. La taille
des particules est critique pour l’efficacité des préparations
d’insuline administrées par inhalation. Des particules de grande
taille ont tendance à précipiter dans la bouche, tandis que des
particules de taille intermédiaire le feront dans la région
trachéobronchique. Des préparations telles que l’AERx produisent
des particules d’environ 1 à 3 mum, permettant un relargage de
l’insuline en profondeur dans le poumon et optimisant son passage
dans la circulation sanguine à travers la paroi alvéolaire (d’après
[42]).
Administration par voie orale
Le fait de pouvoir délivrer de l’insuline par voie orale,
particulièrement sous forme de comprimé, est particulièrement
séduisant, non seulement par son côté pratique, mais aussi parce
que l’insuline ingérée doit passer directement par le foie, ce qui
devrait la rendre plus « physiologique » (physiologiquement,
l’insuline est sécrétée dans la veine porte). L’administration
orale d’insuline rencontre hélas de nombreux problèmes liés à sa
protélolyse dans l’estomac et à sa faible absorption directe en
raison d’un défaut de systèmes sélectifs de transport de l’insuline
dans la paroi intestinale. La variabilité dans la dégradation de la
capsule enrobant l’insuline constitue également un obstacle. Cela
explique que les efforts de développement d’une insuline
administrable par voie orale aient jusqu’ici échoué. Une insuline
sous forme de nébulisateur, destinée à être absorbée à travers la
muqueuse buccale, pourrait être prometteuse, mais seulement si l’on
utilise des agents facilitants tels que la lécithine de soja et le
propanediol [41, 44].
Administration par voie nasale
Comme les autres modes d’administration esquissés ci-dessus, la
voie nasale est attractive en raison de son côté pratique. Les
recherches en la matière n’ont hélas pas rencontré de succès, les
études montrant que l’administration par voie nasale ne
permettaient que faiblement d’améliorer la glycémie postprandiale.
Cet échec à développer un dispositif efficace a été attribué à
différentes raisons. La faible surface de la muqueuse nasale,
notamment, limite l’absorption. De plus, la biodisponibilité de
l’insuline est soumise est à une variabilité intra- et
inter-individuelle considérable, probablement en raison des
quantités de mucus produites. Pour ces différentes raisons, les
dispositifs d’administration de l’insuline par voie nasale ne sont
plus en développement.
Administration par voie transdermique
Même si la peau constitue une barrière efficace contre
l’environnement, différents systèmes ayant pour objectif de
délivrer dans la circulation sanguine des molécules (par exemple de
la nicotine) par voie transdermique ont été développés avec succès.
Cependant, l’insuline est une molécule relativement grande et
complexe, pour laquelle une administration par voie transdermique
est peu évidente. En dépit de cela, un certain nombre de produits,
aujourd’hui en essais cliniques de phase précoce, pourraient avec
un certain succès permettre, à travers la peau, de délivrer
l’insuline dans la circulation sanguine.
Conclusions
Durant les 80 dernières années, la formulation de l’insuline
comme son mode d’administration ont considérablement été améliorés,
permettant d’obtenir un meilleur contrôle de la glycémie chez les
patients diabétiques. Le développement d’analogues rapides de
l’insuline, mais aussi d’analogues de l’insuline basale, a
notamment permis de diversifier l’arsenal thérapeutique disponible
pour les diabétologues. Ces molécules sont actuellement utilisées
dans des schémas thérapeutiques qui reproduisent de façon plus
fidèle les profils dynamiques de l’insuline endogène. Des
recherches complémentaires sur ces analogues, ainsi que sur leur
utilisation, devraient aboutir à affiner encore ces profils et
continuer d’améliorer l’insulinothérapie, avec pour résultat final
une diminution des risques liés au diabète. Ces avancées sur les
analogues de l’insuline ont été complétées par le développement de
nouveaux dispositifs d’administration sous-cutanée tels que les
stylos à insuline et la CSII (continuous subcutaneous insulin
infusion). Une amélioration supplémentaire a également été obtenue
grâce aux progrès significatifs réalisés dans les systèmes
d’administration de l’insuline par voie pulmonaire. Même si ces
dispositifs nécessitent encore d’être perfectionnés, ils devraient
offrir aux patients une alternative à l’administration par voie
sous-cutanée dans les toutes prochaines années. ¹¹
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