La définition actuelle de la douleur, établie
par l’International Association for the Study of
Pain®, se présente comme étant « l’expression
d’une expérience sensorielle et émotionnelle désagréable liée à une
lésion tissulaire existante, potentielle ou décrite en termes d’une
telle lésion ». Cette définition sous-entend des mécanismes
complexes d’ordre anatomophysio-pathologiques d’une part et
psychologiques d’autre part, à l’origine de la sensation
douloureuse [1]. Ces dernières années, la caractérisation
moléculaire de plus en plus fine des voies de la nociception a
précisé l’implication d’une classe particulière de canaux
ioniques : les canaux calciques dépendants du voltage (CCDV).
Ces structures s’avèrent être des cibles de premier choix dans le
traitement de la douleur. Les événements et les voies conduisant à
la sensation de la douleur sont brièvement présentés dans cet
article. Cet article fait ensuite le point de manière détaillée sur
les CCDV, leurs implications dans la nociception et leurs intérêts
comme cible pharmacologique dans le traitement de la douleur.
Du stimulus à la sensation de
douleur : un cheminement complexe
Classiquement, la nociception est décrite comme
l’ensemble des fonctions de l’organisme permettant de détecter, de
percevoir et de réagir à des stimuli potentiellement nocifs. À
titre d’exemple, le contact avec un élément piquant se traduit
rapidement par un réflexe de retrait. Il s’agit donc, avant tout,
d’un mécanisme protecteur permettant à l’individu de maintenir son
intégrité physique. En dehors de ce contexte, la douleur n’a pas
lieu d’être. Les différentes thérapeutiques visant à l’atténuer
prennent dès lors toute leur importance. On distingue deux formes
principales de douleurs : la douleur de type neuropathique et
celle de type nociceptif. La douleur neuropathique, la plus rare,
résulte le plus souvent d’une lésion du système nerveux
périphérique ou central. Il s’agit d’une douleur persistante (même
après disparition de la lésion) aboutissant fréquemment à une
chronicité. La douleur nociceptive provient de dommages
tissulaires, autres que des tissus nerveux, et disparaît en général
avec la guérison de la lésion.
Bien que la nociception soit un mécanisme
hautement complexe tant d’un point de vue anatomique que
moléculaire, il est possible d’en établir un schéma général
(Figure 1). Le signal nociceptif prend naissance à la
suite de l’activation de nocicepteurs constitués par les
terminaisons libres de fibres nerveuses. On distingue les
mécanonocicepteurs activés exclusivement par des stimulus intenses
de nature mécanique et les nocicepteurs polymodaux, répondant non
seulement à des stimulus d’origine mécanique, mais également
thermique et chimique. L’activation des nocicepteurs reste un
mécanisme relativement mal connu. Bien que le nocicepteur puisse
être directement stimulé par l’agent nociceptif lui-même,
l’implication de substances algogènes libérées en réponse à la
stimulation semble être l’explication de premier choix. Parmi ces
substances, on note, de manière non exhaustive, l’histamine, la
sérotonine, la bradykinine, les tachykinines (substance P et
neurokynine A), les prostanoïdes (prostaglandines et leucotriènes),
les interleukines, les endothélines, l’ATP, mais également des
éléments plus simples tels que les protons H+ ou encore
certains radicaux libres comme le monoxyde d’azote [2]. Ces
substances agissent sur des protéines membranaires présentes au
niveau des nocicepteurs et dont l’activation est à la base même du
déclenchement du signal nociceptif. L’influx nociceptif engendré
est alors conduit par des fibres nerveuses de type Ad et C en
réponse à la stimulation des mécanonocicepteurs et des nocicepteurs
polymodaux, respectivement. Ces neurones de premier ordre
présentent tous la particularité de posséder leurs corps
cellulaires dans les ganglions spinaux de la racine dorsale de la
moelle épinière. Ils projettent ensuite au niveau de la corne
dorsale de la moelle épinière où ils font synapses avec des
neurones de second ordre. Le signal nociceptif emprunte alors les
voies ascendantes via le tractus spinothalamique en
direction du thalamus, puis du cortex sensoriel et du système
limbique, où l’information nociceptive sera confrontée à un
ensemble de processus cognitifs faisant appel, par exemple, au vécu
de l’individu, à son environnement ou encore à son état émotionnel
[3]. Au niveau moléculaire, la transmission de l’influx nociceptif
par les neurones de premier ordre dépend très largement de diverses
conductances ioniques [4] telles que des conductances sodiques,
potassiques, mais également calciques engendrées par les CCDV. En
contrôlant l’excitabilité cellulaire et la transmission synaptique
[5], les CCDV se révèlent être à la base de la transmission de
l’influx nerveux. Ainsi, ces structures apparaissent clairement
comme des cibles intéressantes lorsque l’on cherche à stopper la
transmission du signal nociceptif.
Figure 1. Représentation schématique
des voies afférentes nociceptives. Sont représentés quelques
éléments participants au déclenchement du signal nociceptif
(zoom en bas à gauche). Ce signal peut être déclenché soit
par l’activation de protéines canal en réponse à un stimulus
d’origine thermique ou mécanique, soit par un ensemble de molécules
libérées par le tissu lésé ou sécrétées par les cellules
participant au processus inflammatoire s’il a lieu. Le signal
nociceptif est ensuite conduit jusque dans la corne dorsale de la
moelle épinière par des neurofibres de premier ordre Ad et C dont
les propriétés structurales et fonctionnelles sont précisées dans
l’encadré. La transmission du message nociceptif vers des neurones
de deuxième ordre est également détaillée et met en jeux des canaux
calciques dépendants du voltage. Les différentes étapes
moléculaires conduisant à la transmission synaptique sont indiquées
par des numéros de à ˆ (zoom en haut à droite).
L’information nociceptive est ensuite transmise vers les centres
supérieurs via le tractus spinothalamique (figure adaptée de
[2]). ASIC : acid sensing ionic channels ;
P2X : récepteur ionotropique P2X ; IL-1R : récepteur
de l’interleukine-1 ; B1/B2 : récepteurs des bradykinines
de type 1 et 2 ; H1 : récepteur de l’histamine de type
1 ; 5-HT : récepteur de la sérotonine ; TRPV1 :
transient receptor potential vanilloid 1 ; IL-1b :
interleukine-1b.
Canaux calciques dépendants du
voltage : diversité, structure et fonction
Les CCDV représentent une des voies majeures
d’entrée de calcium dans la cellule nerveuse. Sur la base de
propriétés électrophysiologiques, cette famille est subdivisée en
deux classes (Tableau I) : (1) les canaux à « bas
seuil d’activation » (BSA) activés par de faibles
dépolarisations membranaires et (2) les canaux à « haut seuil
d’activation » (HSA) activés pour de plus fortes
dépolarisations membranaires. La classe des canaux BSA regroupe
exclusivement les canaux de type T alors que la classe des canaux
HSA comprend les canaux de type L, P/Q, N, et R [6]. Chacun de ces
canaux présente des propriétés biophysiques et pharmacologiques
propres. Au niveau structural, les CCDV se composent d’une
sous-unité principale a1, centrée autour de sous-unités
auxiliaires b, g et a2d (Figure 2A) dont les
principales fonctions sont de moduler l’expression membranaire de
la sous-unité a1 (Figure 2B), son comportement
biophysique ainsi que ses propriétés pharmacologiques.
Bien que les CCDV présentent la particularité
commune de permettre l’entrée de calcium dans la cellule, ces
canaux, de par leur spécificité tissulaire, ne présentent cependant
pas la même importance dans les mécanismes de transmission de
l’information nociceptive.
Tableau
I. Classification moléculaire, pharmacologique
et localisation tissulaire des canaux calciques dépendants du
voltage.
Figure 2.
Organisation membranaire présumée des canaux calciques
dépendants du voltage et des sous-unités régulatrices.
A. Les CCDV (HSA et BSA) se composent d’une
sous-unité principale a1 (en bleu) formant le pore
ionique. Elle se compose de quatre domaines (domaines I à IV)
constitués chacun par six segments transmembranaires (S1 à S6). Ces
quatre domaines sont reliés entre eux par des boucles
cytoplasmiques reliant les domaines I à II (boucle I-II), II à
III (boucle II-III) et III à IV (boucle III-IV). Les segments S4,
riches en résidus basiques arginines et lysines, constituent le
senseur de voltage. Les boucles extracellulaires et
transmembranaires reliant les segments S5 et S6 (boucles P, en
rouge) forment le pore ionique. L’insert représente l’organisation
« tridimensionnelle » de cette sous-unité a1.
Les sous-unités régulatrices des canaux HSA sont également
représentées. Ces sous-unités auxiliaires modulent les propriétés
biophysiques de la sous-unité a1. La sous-unité b (en
rouge) est entièrement cytoplasmique et interagit avec la
sous-unité a1 via une séquence AID présente sur
la boucle I-II. La sous-unité g (en orange) est entièrement
membranaire et glycosylée. La sous-unités a2d (en vert)
est essentiellement extracellulaire et ancrée à la membrane
plamique (MP) par la partie d de la protéine. Les parties
a2 et d sont reliées entre elles via deux ponts
disulfures. B. La sous-unité b est responsable
du ciblage fonctionnel de la sous-unité a1 à la membrane
plasmique. a. Immédiatement après sa synthèse,
et en absence de sous-unité b, la sous-unité a1 (en
bleu) est retenue au niveau de la membrane du réticulum
endoplasmique (RE) par une interaction entre la boucle
cytoplasmique I-II et un élément de rétention encore non identifié
(en gris). L’expression d’une sous-unité b (en rouge) lève cette
rétention par interaction avec la boucle cytoplasmique I-II de la
sous-unité a1, et cela quelle que soit l’isoforme b. À
la suite de cette interaction, le complexe a1/b est
adressé à la membrane plasmique. b. Il est
possible d’interférer avec le processus de ciblage de la sous-unité
a1 à la membrane plasmique en surexprimant une protéine
chimère (en violet) constituée d’un domaine transmembranaire et de
la boucle cytoplasmique I-II de la sous-unité a1. Après
sa synthèse, la protéine chimère est retenue, au même titre que la
sous-unité a1, au niveau de la membrane du réticulum
endoplasmique via une interaction entre la boucle I-II et
l’élément de rétention. La surexpression de la protéine chimère
vis-à-vis de la sous-unité a1 entraîne la séquestration
des sous-unités b au niveau de la membrane plasmique. Les
sous-unités a1 ne sont plus ciblées correctement et
restent dans la membrane du réticulum endoplasmique où elles ne
sont pas fonctionnelles. AID : alpha interaction
domain ; S-S : pont disulfure ;
NH2 : extrémité aminoterminale ; COOH :
extrémité carboxyterminale ; MP : membrane plasmique.
Canaux calciques de type N
Les canaux de type N sont, pour l’essentiel, les
canaux HSA les plus largement impliqués dans la nociception. Deux
approches ont permis de mettre en évidence leur implication :
(1) l’invalidation génique de la sous-unité a1B et
(2) l’injection locale ou systémique d’inhibiteurs pharmacologiques
spécifiques. L’invalidation génique de la sous-unité a1B
chez l’animal témoigne de l’implication des canaux N aussi bien
dans des douleurs nociceptives (thermique et inflammatoire) que
neuropathiques [7, 8]. De manière intéressante, la nociception
mécanique ne semble pas être affectée chez ces animaux, suggérant
une certaine sélectivité dans le traitement de l’information
nociceptive par ces canaux. Cette approche d’invalidation génique,
bien que très informative chez l’animal, est cependant illusoire en
termes de stratégie thérapeutique chez l’homme. Ainsi,
l’utilisation de bloqueurs pharmacologiques spécifiques des canaux
N représente sans conteste une stratégie plus rationnelle
(Figure 3A). Les inhibiteurs les plus spécifiques sont
l’w-conotoxine GVIA (SNX-124) [9] et l’w-conotoxine MVIIA (SNX-111)
[10] (Tableau I). Isolés à partir du venin des
mollusques marins Conus geographus et Conus magus,
respectivement, ces inhibiteurs appartiennent à la classe des
peptides neurotoxiques. L’administration de ces peptides par voie
intrathécale chez l’animal témoigne de propriétés analgésiques
intéressantes. Plus particulièrement, l’injection intrathécale
d’w-conotoxine MVIIA produit un effet antinociception [11] et
anti-allodynie1 tactile [12]. Au niveau clinique,
l’injection intrathécale de ziconotide, un analogue synthétique de
l’w-conotoxine MVIIA, réalisée chez des patients cancéreux ou
atteints du syndrome d’immunodéficience acquise et pour lesquels
l’utilisation d’analgésiques classiques de types opiacés s’était
révélé inefficace, a confirmé ses puissantes propriétés
analgésiques [13] (Tableau II). Toutefois, des effets
secondaires non négligeables nécessitent fréquemment l’arrêt du
traitement [14]. Bien que difficile à gérer en termes de dosage, le
ziconotide reste cependant une molécule intéressante. Actuellement,
l’w-conotoxine CVID (AM-336) [15], isolée à partir du venin de
Conus catus, semble plus adaptée à une utilisation
thérapeutique (Tableau II). En effet, ce peptide présente
une toxicité amoindrie par rapport à l’w-conotoxine MVIIA tout en
conservant des propriétés analgésiques similaires [16]. Une étude
récente réalisée chez l’animal montre que l’utilisation
d’w-conotoxine CVID, combinée avec le dexmédétomidine (un agoniste
adrénergique également utilisé pour ses propriétés analgésiques),
produit une analgésie améliorée [17]. L’utilisation combinée de
différents analgésiques présente l’avantage de réduire les doses
thérapeutiques, diminuant ainsi les effets indésirables liés à
chacune des molécules, tout en conservant un effet analgésique
satisfaisant. Toutefois, l’administration de ces molécules ne peut
se faire que par voie intrathécale en raison d’un risque hypotensif
trop important par d’autres voies d’administration. Actuellement,
l’industrie pharmaceutique développe de nouvelles molécules visant
à bloquer sélectivement les canaux N. Des dérivés de L-cystéine
[18] ou de 4-aminopipéridine [19], administrés par voie orale chez
l’animal, semblent posséder des propriétés analgésiques
intéressantes tout en restant dénués de tout effet secondaire. Leur
efficacité doit à présent être évaluée chez l’homme. Enfin, la mise
en évidence récente d’une isoforme des canaux N (variant
d’épissage), présente exclusivement au niveau des neurones
sensitifs des ganglions spinaux, indique qu’elle puisse être une
cible pharmacologique particulièrement intéressante [20]. En effet,
la sélection d’inhibiteurs spécifiques de cette isoforme serait
susceptible de produire, à terme, des molécules analgésiques tout
aussi performantes et potentiellement administrables par voie orale
en raison d’une plus grande spécificité d’action.
Figure 3. Représentation schématique
des stratégies thérapeutiques visant à diminuer l’activité des
canaux calciques dépendants du voltage. Actuellement, deux
stratégies thérapeutiques permettent de diminuer les conductances
calciques soutenues par les CCDV. A. Inhibition
via des bloqueurs extracellulaires. C’est le cas de
l’ensemble des toxines peptidiques agissant sur les CCDV. Elles
agissent en bloqueur de pore ionique en empêchant le passage des
ions à travers la sous-unité a1.
B. Inhibition via l’activation des
récepteurs couplés aux protéines G (RCPG). Cette inhibition
nécessite l’activation d’un RCPG via son ligand
extracellulaire. L’activation du récepteur conduit à la
dissociation du complexe Gbg/Ga par échange
du GDP en GTP de la sous-unité Ga. Le dimère
Gbg est alors capable de fixer directement la sous-unité
a1 conduisant à une inhibition des conductances
calciques. C. Représentation d’un courant
calcique de type N en condition témoin (trace noire) et après
activation du récepteur µ-opioïde par 10 µM de DAMGO, un analogue
synthétique de la morphine. MP : membrane plasmique ;
RCPG : récepteur couplé aux protéines G ; GTP :
guanosine trisphosphate ; GDP : guanosine
bisphosphate ; DAMGO : (D-Ala2, N-Me-Phe4,
glycinol5)-Enkephalin.
Canaux N et récepteurs couplés aux
protéines G
Bien que l’utilisation d’inhibiteurs agissant de
manière directe sur les canaux N représente une stratégie
analgésique intéressante, l’analgésique le plus ancien, encore
majoritairement utilisé aujourd’hui, n’exerce pas ses effets de
manière directe. Isolée en 1815, par l’Allemand Friedrich Sertüner
à partir du pavot (Papaver somniferum), la morphine
(Tableau II) qui doit son nom à Morphée, dieu du
sommeil, a très tôt été utilisée pour ses propriétés analgésiques
et calmantes. Même si les mécanismes par lesquels cet opiacé exerce
ses propriétés sont restés longtemps méconnus, il est maintenant
admis que la morphine agit comme un agoniste spécifique des
récepteurs µ-opioïdes, lesquels appartiennent à la classe des
récepteurs couplés aux protéines G (RCPG). D’un point de vue
fonctionnel, l’activation des récepteurs µ-opioïdes au niveau
présynaptique conduit à l’inhibition des courants calciques,
notamment ceux des canaux N [21] (Figure 3B-C), et
ceci grâce à la fixation du dimère Gbg sur le canal [22,
23]. De plus, au niveau post-synaptique, l’activation des
récepteurs µ-opioïdes conduit à l’activation de conductances
potassiques à l’origine d’une hyperpolarisation cellulaire rendant
la cellule réfractaire à toute stimulation [24]. Ainsi, en
diminuant l’excitabilité cellulaire et la libération de
neuromédiateurs, la morphine agit comme un puissant inhibiteur de
la transmission synaptique. La caractérisation de nouveaux couples
RCPG/ligands capables de moduler l’activité des canaux N se révèle
être une stratégie intéressante dans la recherche de nouvelles
molécules analgésiques. Le séquençage du génome humain a permis de
caractériser un nombre considérable de nouveaux RCPG. À l’heure
actuelle, moins de 10 % des RCPG sont utilisés comme cible
thérapeutique, alors que plus de 30 % des molécules
pharmaceutiques présentes sur le marché ciblent des RCPG [25]. Cela
témoigne du fort potentiel thérapeutique de cette famille de
molécules. Ainsi, la nociceptine (initialement nommée orphanine
FQ), ligand naturel des récepteurs ORL1 (opioid receptor-like
1) présente un intérêt particulier en raison de ses effets
modulateurs sur la perception de la douleur [26]. Bien que ses
effets soient encore mal caractérisés, il semblerait que l’activité
des canaux N soit modulée en réponse à l’activation des récepteurs
ORL1 [27].
Tableau II. Caractéristiques
analgésiques et situation clinique de différents bloqueurs de
canaux calciques dépendants du voltage.
Implication des autres canaux calciques
HSA
Canaux calciques de type P/Q
La caractérisation, en 1996, de différentes
mutations dans le gène, présent sur le chromosome 19p13, codant
pour la sous-unité a1A, a révélé l’implication des
canaux P/Q dans différentes formes de migraines hémiplégiques
familiales (MHF) et d’ataxie de type 2 [28]. L’étude de ces mutants
a permis de mettre en évidence des modifications des propriétés
biophysiques du canal conduisant à une hyperactivité neuronale des
structures cérébrales impliquées dans la physiopathologie de la
migraine (cortex cérébral, ganglions trijumeaux) [29]. Ainsi, les
canaux P/Q représentent des cibles potentielles pour le traitement
des MHF. Cependant, en raison du faible nombre de molécules
disponibles pour ces canaux, ils ne sont pas les cibles de la
pharmacopée actuelle. Toutefois, avec une prévalence supérieure à
20 % chez les femmes et 10 % chez les hommes, la migraine
reste une affection courante, handicapante et difficilement
traitable. Dans ce contexte, les canaux P/Q représentent sans aucun
doute une cible pharmacologique d’intérêt à exploiter.
Canaux calciques de type R et L
Bien que les canaux N représentent les canaux
HSA majoritairement impliqués dans la nociception, il n’est pas à
exclure que d’autres conductances calciques aient également leur
importance. L’invalidation génique, chez l’animal, des canaux R
semble potentialiser les effets analgésiques de la morphine tout en
diminuant l’instauration de la tolérance qui lui est associée [30].
De plus, ces canaux pourraient être impliqués dans les douleurs
somatiques, même si leur implication à un niveau spinal ou
supraspinal reste encore mal caractérisée [31]. Ainsi, les canaux R
ne semblent présenter, pour l’instant, qu’un faible intérêt
pharmacologique pour le traitement de la nociception.
Les canaux L ont également été évoqués comme
pouvant participer aux mécanismes de nociception. L’injection
intrapéritonéale de vérapamil, un bloqueur de canaux L, procure un
effet analgésique, principalement sur des douleurs d’origine
thermique et mécanique [32]. Toutefois, les évidences de leur
implication dans la nociception restent encore largement
fragmentaires. Néanmoins, en raison de leur sensibilité
particulière aux dihydropyridines, ces canaux pourraient
représenter des cibles pharmacologiques à fort intérêt
thérapeutique si des preuves plus substantielles de leur
implication dans des voies de signalisation nociceptive étaient
faites.
Sous-unités auxiliaires : des cibles
potentielles pour le traitement de la douleur
Sous-unité b
Bien que les principaux travaux se soient
focalisés sur la sous-unité a1, certains résultats
montrent l’implication des sous-unités régulatrices dans les
mécanismes de nociception. En effet, l’invalidation génique de la
sous-unité b3 chez l’animal semble conférer à ces
animaux un seuil de sensibilité accru à la douleur inflammatoire
[33]. Il est toutefois probable que cette sous-unité ne soit pas
impliquée de manière directe dans les mécanismes de nociception,
mais vraisemblablement via les canaux auxquels elle est
associée. Plus particulièrement, la sous-unité b participe à la
mise en place de la sous-unité a1 dans la membrane
plasmique [34] (Figure 2B). Des travaux fondés sur
l’utilisation d’un dominant négatif, visant à diminuer la
disponibilité des sous-unités b, mettent en évidence une diminution
de l’expression des canaux HSA à la membrane plasmique [35]. Cette
diminution d’expression est vraisemblablement à l’origine d’une
diminution de l’excitabilité cellulaire, conduisant à des effets
analgésiques. En l’absence d’inhibiteurs pharmacologiques
spécifiques des sous-unités b, l’utilisation d’un dominant négatif,
administré localement, représente sans aucun doute une stratégie
thérapeutique pertinente pour l’avenir.
Sous-unité a2d
Il a également été relevé une augmentation de
l’expression des sous-unités a2d1 au niveau
des neurones des ganglions spinaux, en réponse à une lésion du
système nerveux périphérique associée au développement de douleurs
allodyniques [36]. Cette surexpression des sous-unités
a2d1 n’affecte ni l’expression de la
sous-unité a1B, ni celle des sous-unités b [37].
L’injection intrathécale d’oligonucléotides antisens, visant à
diminuer le niveau d’expression des sous-unités
a2d1, confère aux animaux un effet
anti-allodynie [38]. De plus, l’injection intrathécale de
gabapentine (un anticonvulsif et antiépileptique) (Tableau
II), capable d’interagir in vitro avec les sous-unités
a2d, diminue également les douleurs allodyniques sur ces
modèles animaux. Ces données suggèrent que les sous-unités
a2d sont impliquées dans le développement des douleurs
allodyniques indépendamment de leur fonction de régulation des
CCDV.
Canaux calciques de type T
Ce n’est que récemment que l’injection
systémique de mibéfradil, un bloqueur de canaux T (Tableau
I), a permis de mettre en évidence l’implication de ces canaux
dans des mécanismes de nociception [39]. Ces études réalisées chez
l’animal ont mis en évidence l’implication des canaux T dans des
douleurs d’origine thermique et mécanique. De même, l’injection
intrapéritonéale, intrathécale ou encore locale, d’éthosuximide (un
antiépileptique) (Tableau II), également bloqueur des
canaux T (Tableau I), présente des propriétés
analgésiques chez des modèles animaux d’hyperalgésie thermique ou
mécanique [40]. Fait intéressant, l’utilisation du paclitaxel
(médicament à base de taxol) classiquement utilisé dans le
traitement des tumeurs pour ses propriétés antimitotiques (cette
molécule bloque la réplication cellulaire en se fixant sur les
microtubules qu’elle stabilise) induit chez les patients une
hyperalgésie et/ou allodynie thermique et mécanique. Ces effets
secondaires étant, chez le rat, complètement abolis par l’injection
intrapéritonéale d’éthosuximide [41]. Ces résultats attendent
d’être confirmés en clinique. Des travaux visant à développer la
pharmacopée des canaux T ont permis de mettre en évidence des
propriétés inhibitrices spécifiques de certains anesthésiques
stéroïdiens tels que l’alphaxalone ou l’allopréggnaolone [42]. De
plus, l’état redox des canaux T semble également jouer un rôle dans
la modulation de la nociception. L’injection dans les aires
réceptrices de L-cystéine, un agent réducteur, induit une
hyperalgésie thermique qui est complètement abolie par la
co-injection d’un agent oxydant comme le DTNB [43]. Ces résultats
suggèrent que les sites rédox des canaux T pourraient être
d’importantes cibles analgésiques. Enfin, l’implication des canaux
T dans les mécanismes de nociception a été précisée très récemment
par l’injection intrathécale d’oligonucléotides antisens visant à
diminuer l’expression de ces canaux au niveau périphérique. Cette
étude a révélé le rôle majeur de la sous-unité a1H,
témoignant de l’implication sélective de ces canaux [44]. Ainsi,
les canaux T représentent une classe émergente de cibles
analgésiques dont la sélection d’inhibiteurs spécifiques de la
sous-unité a1H est certainement une piste thérapeutique
de première importance à exploiter.
Au-delà des canaux calciques dépendants
du voltage…
Bien que les modulateurs des CCDV représentent
des analgésiques de premier choix, ils s’intègrent toutefois dans
une pharmacopée plus générale, ciblant d’autres protagonistes de la
physiopathologie de la douleur. Ainsi, les cyclooxygénases (COX)
impliquées dans la production des prostanoïdes sont la cible des
anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) tels que l’acide
acétylsalicylique (aspirine) [45]. Les antidépresseurs tricycliques
(ATC) sont également utilisés depuis longtemps pour leurs
propriétés analgésiques. En dépit du fait que leur mécanisme
d’action demeure mal connu, il est certain qu’ils exercent leurs
effets analgésiques indépendamment de leurs propriétés psychogènes.
En effet, en agissant comme des inhibiteurs de la recapture des
monoamines (noradrénaline et sérotonine), ils participent à
l’activation d’une voie nociceptive efférente inhibitrice largement
dépendante de ces neuromédiateurs. Ils pourraient également moduler
le système opioïde endogène ou encore agir comme des inhibiteurs
des canaux ioniques. Le venlafaxine est ainsi l’ATC utilisé comme
analgésique de second choix dès lors que les autres thérapeutiques
se révèlent inefficaces [46].
Dans la recherche de nouvelles stratégies
antidouleur, l’ensemble des canaux ioniques impliqués dans la
détection, la propagation ou la transmission du signal nociceptif
représente également des cibles pharmacologiques potentiellement
intéressantes [47]. Dans ce contexte, l’A-317491, un inhibiteur non
nucléotidique des récepteurs ionotropiques purine/pyrimidine
P2X3 et P2X2/3, a démontré des propriétés
analgésiques intéressantes sur des modèles animaux de neuropathies
[48]. Les canaux sodiques ASIC (acidic sensing ion
channels), activés par une diminution du pH extracellulaire à
la suite d’un processus inflammatoire, pourraient également être
des candidats intéressants si leur pharmacologie venait à se
développer. En effet, seule la capsazepine, un antagoniste des
canaux TRPV1, est capable de réduire l’activation des neurones
sensoriels par les protons [49]. Des données plus récentes
suggèrent que les AINS pourraient également moduler l’activité de
ces canaux, indépendamment de leur action sur les COX [50]. Enfin,
les récepteurs glutamatergiques de type NMDA
(N-méthyl-D-aspartate), de par leur implication dans les phénomènes
de plasticité synaptique, semblent jouer un rôle majeur dans le
développement d’allodynies et d’hyperalgésies après une lésion du
système nerveux périphérique [51]. Au niveau clinique,
l’administration par voie intraveineuse de kétamine, un puissant
antagoniste des récepteurs NMDA, a révélé des effets analgésiques
très intéressants chez des patients souffrant de douleurs
cancéreuses et pour lesquels la morphine s’était révélée
insuffisante [52]. Toutefois, si l’implication de ces canaux
ioniques dans les mécanismes moléculaires de la douleur n’est plus
à démontrer, ces structures ne pourront être considérées comme de
réelles cibles thérapeutiques que lorsque qu’une pharmacologie
spécifique et dépourvue d’effets secondaires sera disponible.
Conclusions et perspectives
Comme nous l’avons vu en introduction, le
traitement de la douleur, quel que soit son type, représente une
des priorités de la thérapeutique moderne. Les canaux calciques de
type N, en raison de leur implication directe dans la transmission
synaptique, ont depuis longtemps été considérés comme des cibles à
fort potentiel analgésique. Ils sont ainsi la cible principale de
la morphine qui reste, malgré ses effets indésirables,
l’analgésique le plus utilisé pour le traitement des douleurs
neuropathiques. Ces dernières années, le développement de la
pharmacologie des canaux N, avec la découverte de nouveaux
inhibiteurs spécifiques (toxines peptidiques, petites molécules
organiques), a permis d’envisager de nouvelles stratégies
thérapeutiques. Un certain nombre d’essais cliniques ont ainsi pu
mettre en évidence des effets analgésiques de certaines molécules
dans des situations où la morphine s’était révélée inefficace. De
plus, l’émergence très récente des canaux T dans les mécanismes
moléculaires de la nociception ouvre de nouvelles pistes
thérapeutiques. Même si la pharmacologie de ces canaux reste encore
trop largement fragmentaire, nul doute que les canaux T
représentent de réelles cibles pharmacologiques pour le traitement
de la douleur. Ainsi, l’analgésie future repose peut-être sur
l’utilisation combinée de différentes molécules agissant en
synergie sur les canaux N et T. Enfin, nous avons vu que des
conductances calciques sous-tendues par les autres membres de la
famille des CCDV, ainsi que les sous-unités régulatrices,
pourraient également avoir leur importance dans les mécanismes
moléculaires de la nociception. Une caractérisation plus fine de
leur implication moléculaire mérite d’être poursuivie. Les CCDV, en
étant largement impliqués dans la physiologie de la nociception,
représentent des cibles analgésiques à fort potentiel
thérapeutiques. La meilleure compréhension de l’implication de ces
canaux dans la physiologie de la nociception, ainsi que le
développement d’une pharmacologie spécifique des différentes
isoformes, représentent très certainement les bases actuelles qui
mèneront au développement de nouvelles molécules analgésiques.
‡
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