Le syndrome métabolique associe des anomalies
morphologiques, physiologiques et biochimiques qui évoluent en
fonction du temps, prédisposant le sujet atteint à l’athérosclérose
et à ses complications. Décrit dans la première partie du
xxe siècle, sa définition et sa sémantique ont évolué en
fonction des connaissances, avec d’une part une caractérisation
précise du « syndrome X » par Reaven, en 1988 [1], qui
pointe l’insulinorésistance comme l’anomalie physiopathologique la
plus souvent associée et, d’autre part, l’apparition récente de
plusieurs définitions du syndrome métabolique, en raison de
l’augmentation de la prévalence de l’obésité. Les modifications
importantes, progressives, des facteurs environnementaux,
psychologiques et sociaux ont en effet probablement orienté la
programmation génétique des générations contemporaines,
pratiquement sans distinction de localisation géographique, vers un
phénotype dit gaspilleur. De plus, au-delà du caractère héréditaire
assez bien établi des facteurs de risques métaboliques, des
origines fœtales à l’athérosclérose sont également proposées
[2] : il en résulte un intérêt majeur pour la détermination de
critères diagnostiques aisés à mettre en œuvre, reconnus, pour
tenter de traiter les facteurs de risque du syndrome métabolique
dès l’enfance, et jusque chez l’individu âgé.
Critères diagnostiques
Le syndrome métabolique se caractérise par une
constellation d’anomalies physiologiques et biochimiques,
asymptomatiques, qui peuvent coexister avec des facteurs génétiques
et acquis. La résistance à l’insuline, longtemps considérée comme
le dénominateur commun, laisse progressivement l’obésité viscérale
ou centrale occuper une place prépondérante. Parmi les nombreuses
définitions proposées, deux, très différentes, font
référence : celle de l’Organisation mondiale de la Santé (OMS)
[3] (revue en 1999) et celle du National Cholesterol Education
Program Adult Treatment Panel III (NCEP ATP III) [4]
(Tableau I). L’augmentation de la prévalence du
syndrome métabolique chez les adolescents a conduit l’ATP III à
adapter sa définition : les critères sont, chez les
adolescents, dépendants de l’âge et du sexe pour la pression
artérielle, l’obésité abdominale et les dyslipidémies.
Tableau I. Critères et seuils de
diagnostic du syndrome métabolique (selon l’OMS et le NCEP ATP
III). La régulation du glucose est un élément clé selon
l’OMS ; son évaluation reste difficile en dehors d’un contexte
de recherche et l’utilisation d’un marqueur intermédiaire
(insulinémie à jeun, index HOMA - homeostasis model assessment
estimated insulin resistance) n’est pas définie. Selon l’ATP
III, une glycémie à jeun suffit à établir le facteur de risque, et
les diabétiques sont exclus de cette définition car considérés
comme patients à haut risque cardiovasculaire devant être traités.
Les seuils de pression artérielle sont proches selon les deux
définitions, avec une plus grande exigence pour l’ATP III. Les
dyslipidémies comptent pour 1 (OMS) ou 2 (ATP-III) facteurs de
risque ; les seuils sont identiques pour les triglycérides
(TG), tandis que les critères retenus pour le HDL-cholestérol
(HDL-C) sont plus exigeants dans la définition ATP III. Le
diagnostic de l’obésité est fondé sur le tour de taille pour l’ATP
III, l’indice de masse corporelle (IMC) ou le rapport tour de
taille/tour de hanche pour l’OMS. La corrélation entre tour de
taille et IMC est satisfaisante, mais le tour de taille varie selon
l’ethnie : ainsi, le Groupe Européen d’études de la Résistance
à l’Insuline (EGIR) propose des normes différentes et spécifiques
pour les Européens : > 94 cm chez l’homme et >
80 cm chez la femme [5]. La micro-albuminurie, critère présent
uniquement dans la définition de l’OMS, est en pratique d’une
fréquence faible chez les sujets non diabétiques.
Chez l’adulte, la présence d’un syndrome
métabolique augmente fortement le risque d’accidents
cardiovasculaires et de survenue d’un diabète de type 2 par rapport
à des sujets présentant un nombre de facteurs de risque inférieur
ou égal à 2 (Figure 1). Chez l’adolescent, et plus
particulièrement chez l’enfant, la quantification de ce risque est
difficile en raison de l’absence d’études épidémiologiques sur la
survenue d’événements cardiovasculaires majeurs ; cependant,
une relation est établie entre une obésité dans l’enfance et le
niveau du risque cardiovasculaire à l’âge adulte [6], et de
récentes études ont identifié les dysfonctionnements endothéliaux
comme les prémices de complications à l’âge adulte [7].
Figure 1. Risques liés
à la présence du syndrome métabolique défini selon le NCEP ATP III
(suivi à 8 ans). Comparaison entre les sujets avec 3
facteurs de risque ou plus et ceux avec 0 à 2 facteurs de risque.
Le risque relatif d’événements cardiovasculaires et de diabète est
ajusté avec l’âge (à gauche). La part attribuable du risque (% de
la population) pour chaque type d’événement est indiquée (à
droite).
L’absence de consensus dans la définition du
syndrome métabolique est un handicap pour le dépistage ; la
définition de l’ATP III permet un diagnostic plus pratique, mais
moins précis, que celle de l’OMS, tandis que la prévalence du
syndrome métabolique semble moins importante selon les critères de
l’OMS. Une nouvelle définition a récemment été proposée par l’IDF
(International Diabetes Federation), correspondant à une
adaptation de l’ATP III [8] : focalisée sur l’obésité
centrale, elle inclut des points de coupure spécifiques de l’ethnie
pour certains facteurs de risque.
Le dépistage du syndrome métabolique est
crucial, ce dernier prédisposant au diabète de type 2 et aux
pathologies cardiovasculaires. Une analyse post hoc de
WOSCOPS souligne d’ailleurs que le risque global lié au syndrome
métabolique est dépendant du nombre d’éléments servant à définir ce
syndrome [9] : ainsi, une concentration plasmatique de
protéine C-réactive (CRP) supérieure à 3 mg/l fait progresser
de 2,3 à 4 le risque d’accidents cardiovasculaires des femmes
atteintes de syndrome métabolique. L’avenir de la définition du
syndrome métabolique réside donc sûrement dans l’intégration de
facteurs complémentaires pertinents (marqueurs pro-inflammatoires -
CRP, interleukine 6 - ou prothrombotiques - fibrinogène…) et
prédictifs du risque cardiovasculaire.
Épidémiologie
La prévalence du syndrome métabolique dépend de
sa définition, de l’année de l’étude, de l’âge et du sexe de la
population, ce qui complique les analyses entre pays et entre
continents [10, 11]. En constante augmentation, elle pose un
problème majeur de santé publique et représente un fardeau
socio-économique pour les systèmes de santé. La prévalence du
syndrome métabolique augmente également dans les pays concernés par
des problèmes de malnutrition et d’accès à une information médicale
de qualité. Fortement dépendante de l’âge de la population étudiée,
elle risque également de progresser avec l’allongement de
l’espérance de vie. Aux États-Unis, le syndrome métabolique
concerne globalement 30 % de la population, avec une incidence
de 7 % pour les 20-29 ans, qui culmine à 44 % pour les
60-69 ans. En France, quelques données sont disponibles, notamment
au travers des études Desir (Data Epidemiological Study
on the Insulin Resistance syndrome) [12] et Monica [13].
La prévalence est estimée à 16 % (homme) et 11 % (femme)
selon l’étude Desir, et à 22,5 % (homme) et 18,5 %
(femmes) selon l’étude Monica. Cette dernière met également
en exergue une grande disparité nord/sud : environ 26 %
pour les Lillois, contre 15 % pour les Toulousains.
Le diabète de type 2 et l’obésité sont les deux
acteurs principaux du développement récent du syndrome métabolique.
On estime à 194 millions le nombre d’individus diabétiques
dans le monde, avec une projection de 334 millions à l’horizon
2025. L’accroissement soutenu des formes les plus sévères et le
rajeunissement de la population diabétique sont les deux
caractéristiques marquantes de cette évolution. Le diabète, dont
les seuls coûts financiers sont estimés par l’OMS entre 2,5 %
et 15 % des budgets de santé, réduit également l’espérance de
vie et induit une profonde mutation de la qualité de vie.
L’obésité, première maladie non infectieuse de
l’histoire, est quant à elle une priorité de l’OMS en termes de
prévention et de prise en charge. Au niveau mondial,
300 millions d’individus sont obèses, avec une incidence dans
les pays industrialisés d’environ 15 % à 30 % de la
population. Comme pour le diabète de type 2, la prévalence
infantile, alarmante, atteint 15 % à 16 % des sujets
américains ou européens âgés de 6 à
17 ans. De plus, la gravité chez l’enfant est sous-estimée, car un
nombre important de jeunes, s’ils ne sont pas obèses, sont en
surcharge pondérale et présentent donc un risque accru de
développer une obésité à l’âge adulte. Il semble donc crucial de
diagnostiquer précocement l’obésité infantile, en routine (courbes
d’indice de masse corporelle ajustées avec l’âge), afin de mettre
en place des prises en charge adaptées.
Étiologie et hypothèses
physiopathologiques
Malgré la complexité du vivant, des critères
diagnostiques pertinents et accessibles pourraient être la garantie
d’un dépistage efficace et précoce de populations à risque ;
dans ce cadre, les propositions de l’IDF [8] constituent une
première avancée qu’il faudrait poursuivre par la reconnaissance du
syndrome métabolique comme indication thérapeutique, au-delà de
l’intervention hygiénodiététique réalisée en première intention.
Par ailleurs, les firmes pharmaceutiques n’ont pas encore identifié
de molécules novatrices capables de défier les mécanismes
physiopathologiques du syndrome métabolique.
Si l’insulinorésistance semble au cœur des
anomalies parce qu’elle prédispose au diabète de type 2, aux
dyslipidémies qui lui sont associées et à un état
pro-inflammatoire, elle n’est toutefois pas directement corrélée à
l’hypertension. En revanche, l’obésité représente le facteur
important dans l’étiologie du syndrome métabolique, contribuant à
l’hyperglycémie, l’hypertension et l’hypercholestérolémie [14]. Les
troubles du métabolisme des lipides sont, quant à eux, à l’origine
de l’accumulation de graisse viscérale associée à un excès d’acides
gras libres provenant d’une lipolyse élevée dans le tissu
adipeux ; la recapture et le stockage d’acides gras libres au
niveau hépatique entretient l’évolution du syndrome métabolique en
favorisant la résistance périphérique à l’insuline, la production
de VLDL et la néoglucogenèse. Ces perturbations du métabolisme des
acides gras provoquent également un dysfonctionnement endothélial à
l’origine du processus d’athérogenèse [15]. Au-delà de ses rôles de
stockage de lipides neutres et de source d’acides gras, le tissu
adipeux est un organe endocrine et paracrine qui secrète de
nombreuses protéines, les adipokines (TNFa, IL6, adiponectine,
leptine…), qui jouent un rôle majeur dans l’homéostasie énergétique
et l’inflammation vasculaire, et constituent probablement le lien
moléculaire entre obésité et syndrome métabolique : un tel
lien pourrait être à l’origine de nouvelles cibles
thérapeutiques.
Approches thérapeutiques
La plupart des patients présentant un syndrome
métabolique nécessitent une thérapie médicamenteuse associée à des
mesures alimentaires ; quelques stratégies multifactorielles
pourraient étoffer l’arsenal thérapeutique existant,
essentiellement constitué de composés ciblant un facteur de risque
spécifique.
Obésité
Les mesures hygiénodiététiques constituent la
priorité n° 1 dans la prise en charge des patients [16] :
compte tenu de la prévalence de l’obésité, des efforts importants
doivent être conduits en intégrant les principaux acteurs (milieu
scolaire, personnel soignant et éducatif, médias…), l’objectif
étant une perte de 5 % à 7 % du poids corporel ;
l’exercice physique modéré et régulier doit être encouragé, les
sports d’endurance privilégiés. L’ATP III recommande un changement
multifacettes des habitudes de vie : réduction de l’apport de
graisses saturées (, 7 % de l’apport calorique total) et de
cholestérol (, 200 mg par jour), augmentation de la
consommation de stérols/stanols végétaux (2 g/jour) et de
fibres solubles (10-25 g/jour).
L’obésité
(IMC . 30 kg/m2), multifactorielle, est
due à des dysfonctionnements de médiateurs biologiques de la
régulation du poids et à des influences génétiques,
socioculturelles et environnementales. Face à l’évolution
épidémique de cette pathologie, l’arsenal thérapeutique est pauvre,
et le succès des deux molécules disponibles, la sibutramine
(inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la
noradrénaline, anorexigène) et l’orlistat (inhibiteur de lipases
intestinales et de l’absorption de graisses), est plutôt limité, en
raison d’effets secondaires (augmentation de la fréquence cardiaque
et de la pression artérielle pour la sibutramine, troubles
gastro-intestinaux avec carence vitaminique et stéatorrhées pour
l’orlistat) limitant leur prescription en présence d’autres
facteurs de risque du syndrome métabolique (Figure 2).
Figure 2. Composantes du syndrome
métabolique, traitements médicamenteux et mécanismes
d’action. Les facteurs de risque du syndrome métabolique
sont regroupés en 2 sous-ensembles, métaboliques et vasculaires.
Les classes de médicaments ou de composés mentionnés dans le
traitement des facteurs de risque du syndrome métabolique sont
citées à titre indicatif.
Diabète de type 2
L’évolution des connaissances sur le diabète de
type 2 a orienté l’approche thérapeutique du contrôle de la
glycémie et de l’insulinémie vers une stratégie de correction du
risque global, associant dyslipidémies, hypertension et
hypercoagulabilité. En raison de la place de l’insulinorésistance
dans la pathogénie du diabète de type 2, des interventions visant à
restaurer la sensibilité périphérique à l’insuline sont très
attractives. Parmi les antidiabétiques, l’acarbose abaisse
l’hyperglycémie postprandiale et a démontré son efficacité à
réduire la survenue d’infarctus du myocarde, de même que
l’incidence de l’hypertension [17]. Les sulfonylurées stimulent la
sécrétion d’insuline pancréatique, mais exposent les patients à un
risque d’hypoglycémie. De son côté, la metformine réduit la
production hépatique de glucose et cible l’insulinorésistance sans
effet de prise de poids ; malgré certains effets secondaires
(acidose lactique, notamment) [18], la metformine utilisée en
monothérapie ou en combinaison est un blockbuster souvent
proposé en première intention. Enfin, les glitazones modifient la
physiologie des tissus adipeux, et donc le métabolisme des acides
gras et des hydrates de carbone au niveau du muscle squelettique et
du foie ; elles préservent la fonctionnalité des cellules b de
Langerhans et exercent des effets vasculoprotecteurs [19-21].
Au-delà de l’amélioration de la résistance périphérique à
l’insuline et de leur capacité à moduler les biomarqueurs du
diabète de type 2, les effets bénéfiques des glitazones sur le
dysfonctionnement de l’endothélium vasculaire contribuent à
diminuer l’athérogenèse et, potentiellement, les manifestations
cliniques qui lui sont associées (résultats de l’étude
Proactive avec la pioglitazone, à venir fin 2005). En
revanche, les glitazones stimulent la prise de poids (il faut
toutefois examiner précisément l’adipogenèse, et comparer ses
localisations abdominale ou sous-cutanée, ainsi que le
développement d’œdème), et un traitement avec la rosiglitazone peut
s’accompagner d’une détérioration du profil lipidique [22].
Dyslipidémies
Le bénéfice des traitements hypolipémiants en
termes de prévention d’événements cardiovasculaires est clairement
établi depuis l’étude 4S [23] et, plus généralement, par les
études utilisant les statines et suivant le LDL-cholestérol (LDL-C)
comme facteur de risque indépendant. Néanmoins, il faut considérer
d’autres types de dyslipidémies, les hypertriglycéridémies
associées à un taux faible de HDL-cholestérol (HDL-C) et présentant
une accumulation de particules LDL petites et denses, très
athérogènes. L’apoprotéine B (ApoB) et le non-LDL-C sont notamment
des marqueurs de choix du risque vasculaire chez le
diabétique ; la production hépatique des VLDL à partir des
acides gras libres en constitue le mécanisme physiopathologique
principal, et souligne l’intérêt putatif d’autres molécules que les
statines, tels les fibrates : au-delà de leurs propriétés
hypolipémiantes, les fibrates ont en effet des actions pléiotropes,
anti-athérogènes directes au niveau de la paroi artérielle [24].
L’étude VA-HIT, utilisant le gemfibrozil, démontre
l’efficacité de l’augmentation du HDL-C et de la baisse des
triglycérides (sans modification des concentrations de LDL-C) sur
la prévention secondaire de la pathologie coronarienne [25] ;
des analyses complémentaires ont précisé ces effets bénéfiques au
sein de sous-populations de sujets diabétiques ou
insulinorésistants, ainsi que pour d’autres événements
cardiovasculaires. L’étude Field, utilisant le fénofibrate
en prévention secondaire chez des patients diabétiques, a pour
objectif premier d’étudier la morbi-mortalité (notamment les
événements cardiovasculaires) (résultats attendus fin 2005) et de
souligner les relations entre physiopathologie des lipides,
hydrates de carbone et athérosclérose, d’une part, et l’intérêt
d’une approche multimodale de ces troubles métaboliques, d’autre
part.
Par ailleurs, depuis que la simvastatine s’est
révélée avoir une efficacité indépendante d'un impact sur le LDL-C,
au sein d’une sous-population de sujets diabétiques [26], l’impact
favorable des effets pléiotropes des statines est établi en
clinique, au-delà de leur effet hypocholestérolémiant, et cette
classe thérapeutique représente un traitement majeur du risque
cardiovasculaire global. Niacine, ezetimibe et séquestrants
biliaires complètent l’arsenal hypolipémiant.
Hypertension artérielle
L’hypertension artérielle est une pathologie
individuelle et une condition de comorbidité du syndrome
métabolique, puisqu’elle est le plus fréquemment associée au
diabète de type 2 ou à l’obésité, et réciproquement. Les mesures
hygiénodiététiques peuvent diminuer la pression artérielle
systolique jusqu’à 15 mm Hg. Les différentes classes
d’antihypertenseurs n’ont pas la même incidence sur les autres
anomalies du syndrome métabolique. Six familles, plus des
associations, sont disponibles [27] (Figure 2), et les
études cliniques Hope et Life [28, 29] soulignent
l’intérêt de la modulation du système rénine-angiotensine dans le
traitement du diabète ; elles sont en accord avec des
résultats suggérant que l’activation des récepteurs de
l’angiotensine 2 (AT II) augmente la masse adipeuse et
l’intolérance au glucose [30]. Par ailleurs, des propriétés
antidiabétiques potentielles ont été récemment identifiées pour le
telmisartan, un antagoniste des récepteurs AT II de type 1
[31] ; elles seraient dues à ses propriétés d’agoniste partiel
des récepteurs PPARg, mimant les effets bénéfiques des glitazones
sans entraîner leurs effets secondaires. Le telmisartan pourrait
ainsi représenter un antihypertenseur aux propriétés
cardiométaboliques prometteuses, et le prototype d’un traitement
multimodal du syndrome métabolique.
Les facteurs de risque prothrombotiques et
pro-inflammatoires sont plus difficiles à caractériser. De faibles
doses d’aspirine et des agents antiplaquettaires peuvent être
recommandés en prophylaxie en cas de risque accru de thrombose
artérielle, bien qu’aucune preuve de leur efficacité chez les
sujets diabétiques asymptomatiques n’ait été établie. Un état
pro-inflammatoire spécifiquement relié à la pathologie vasculaire
et à ses facteurs de risque ne peut être diagnostiqué ; aucun
médicament n’est disponible pour traiter ce facteur de risque, mais
les statines, les fibrates et les glitazones peuvent être
recommandées si des facteurs métaboliques associés doivent être
corrigés.
En conclusion, aucun traitement antidiabétique,
antihypertenseur ou hypolipémiant n’a aujourd’hui d’efficacité
spécifique chez les patients atteints d’un syndrome métabolique,
c’est-à-dire d’efficacité différente de celle observée chez les
patients sans syndrome métabolique. Celui-ci ne constitue donc pas
une cible thérapeutique, puisqu’aucun mécanisme pathogénique
universel et mesurable n’est établi (même si la réduction du risque
vasculaire global chez ces patients doit être considérée). De plus,
aucune étude clinique rapportant l’évaluation de la modulation des
multiples facteurs de risque du syndrome métabolique n’est encore
disponible pour justifier l’approbation du concept et d’un
médicament. Toutefois, l’intérêt d’une approche multifactorielle
d’une molécule avec un mécanisme d’action multimodal est
perceptible ; des résultats positifs des études Field
et Proactive et l’approbation d’une molécule first in
class (muraglitazar, modulateur PPARag, rimonabant, antagoniste
CB1, par exemple) en seraient les preuves.
Nouvelles approches : quelques
exemples
PPAR
Les fibrates et les glitazones sont des
agonistes des récepteurs activés par les proliférateurs de
peroxisomes (PPAR), respectivement des sous-types a et g. Les trois
isoformes a, g et d des PPAR sont des facteurs de transcription
sensibles aux lipides et aux acides gras libres ; leur
modulation régule de nombreux gènes directement impliqués dans le
métabolisme des acides gras, des lipoprotéines et des hydrates de
carbone, ainsi que l’activité d’autres facteurs nucléaires
impliqués dans des processus inflammatoires et prothrombotiques.
Au-delà des deux classes disponibles dotées d’effets métaboliques
et vasculoprotecteurs, de nouveaux ligands PPAR présentant un
spectre d’activité élargi sont en développement : ils
pourraient constituer le traitement prototype du syndrome
métabolique [32] (Figure 3).
Figure 3.Agonistes
PPAR a/g/d: une
triade complète pour traiter les facteurs de risque du
syndrome métabolique. Un agoniste PPAR non sélectif d’un
sous-type peut corriger les troubles lipidiques par ses propriétés
PPARa activatrices, les troubles glucidiques par ses propriétés
PPARg activatrices, et exercer des effets vasculoprotecteurs par
cet agonisme dual PPARa et g. L’agonisme PPARd pourrait contribuer
à augmenter l’énergétique musculaire et diminuer la masse adipeuse,
sous réserve de démonstration de son intérêt clinique.
Conceptuellement, des agonistes duaux PPARa-g
exerceraient des effets simultanés sur les dyslipidémies,
l’insulinorésistance et l’hyperglycémie, tandis que des
pan-agonistes PPARagd renforceraient les propriétés hypolipémiantes
de l’activation de PPARa et corrigeraient la surcharge pondérale
grâce à l’activation de PPARd [33]. Ces combinaisons d’affinité
pourraient en outre compenser certains effets secondaires dus à
l’activation d’un sous-type particulier, et éviter certaines
interactions médicamenteuses. Parallèlement à ce concept, la
recherche d’un modulateur sélectif PPAR est poursuivie par
certaines firmes, pour s’affranchir des effets secondaires liés au
mécanisme d’action des PPARg [34]. Si certaines approches ont fait
la preuve de leur efficacité clinique, aucune nouvelle molécule
n’est commercialisée, et la démonstration de la sécurité ainsi que
l’amélioration de la marge thérapeutique des PPAR sont les points
clés de ces stratégies.
Endocannabinoïdes
Les deux médicaments disponibles à ce jour pour
le traitement de l’obésité présentent des effets
indésirables ; les anorexigènes ont été retirés du marché
européen car ils étaient associés à de graves effets secondaires
(hypertension pulmonaire, valvulopathies, dépression et risque de
suicide). Les possibles raisons de cette pénurie de médicaments
sont multiples : difficultés à perdre du poids, à maintenir et
à stabiliser la baisse, probablement relatives à un manque de
connaissance de la régulation du poids corporel, de la prise
alimentaire et de la dépense énergétique.
Les effets de la marijuana sur la stimulation de
l’appétit ainsi que la pharmacologie des cannabinoïdes ont suggéré
la possibilité d’applications thérapeutiques bien avant la
découverte des récepteurs spécifiques impliqués dans les effets du
delta 9-THC (tétrahydrocannabinol) [35]. Deux récepteurs humains
ont été clonés : CB1, exprimé au niveau central, et CB2,
exprimé dans les cellules immunitaires et dans le système nerveux
central ; le récepteur CB1 est impliqué dans la régulation de
l’appétit, et l’administration de delta 9-THC entraîne une
hyperphagie chez les rongeurs et les humains. Les propriétés
anti-inflammatoires du delta 9-THC et la détection de récepteur CB2
dans des plaques d’athérosclérose chez l’homme suggèrent l’intérêt
d’un agoniste du récepteur CB2 dans le traitement de
l’athérosclérose [36].
La découverte du rimonabant [37], premier
cannabinoïde agoniste inverse/antagoniste du récepteur CB1, a
permis de mieux comprendre la pharmacologie du système
endocannabinoïde et son rôle dans la physiopathologie de l’obésité
et de l’addiction. Le rimonabant possède une activité anorexique en
aigu, mais également à long terme, entraînant une diminution du
poids corporel : les études de phase III RIO-North
America et RIO-Europe, réalisées sur deux ans [38],
montrent qu’il réduit le poids corporel et améliore les profils
lipidique (augmentation du HDL-C et diminution des triglycérides)
et glucidique (augmentation significative de la sensibilité à
l’insuline, déterminée par l’index HOMA). Ainsi, durant la première
année, le nombre de sujets présentant un syndrome métabolique a
chuté de 50 % chez les patients traités avec le rimonabant à
la dose de 20 mg/jour. De plus, des études statistiques
suggèrent que la réduction des facteurs de risques du syndrome
métabolique par le rimonabant n’est pas la seule conséquence d’une
perte de poids, mais provient également de l’antagonisme du
récepteur CB1 au niveau périphérique (tissu musculaire
squelettique, tissu adipeux…). Enfin, les résultats préliminaires
de l’étude Stratus-US [38] indiquent que le rimonabant
double la proportion de patients cessant de fumer et réduit la
prise de poids corporel consécutive à l’arrêt chez les sujets
obèses ou en surcharge pondérale.
Inducteurs de HDL-C
Le HDL-C représente une cible thérapeutique
potentielle en raison de certaines données épidémiologiques
disponibles (une élévation de 1 mg/dl réduit le risque
cardiovasculaire de 2 % à 3 %), du rôle des différentes
particules HDL dans les processus d’efflux de cholestérol
via les transporteurs ABCA1 (ATP Binding Cassette A1)
et ABCG1, de l’élucidation des mécanismes du transport inverse de
cholestérol et, enfin, des propriétés vasculoprotectrices des HDL
[39]. Une preuve du concept clinique est apportée par l’étude
réalisée avec le complexe ApoA-I Milano/phospholipides administré
par voie intraveineuse chez des sujets présentant un syndrome
coronarien aigu [40] : la réduction du volume des plaques
d’athérome au bout de cinq semaines souligne l’intérêt de
l’injection parentérale ou de l’absorption orale de particules
synthétiques mimétiques apoA-I, qui pourraient agir comme
accepteurs de cholestérol à court terme, et celui d’approches
pharmacologiques à long terme augmentant les concentrations de
HDL-C. Les fibrates augmentent le HDL-C (de 10 % à 20 %)
en induisant notamment la synthèse d’apoA-I, et l’acide nicotinique
peut élever jusqu’à 30 % les concentrations de HDL via
une diminution de leur catabolisme et de la synthèse hépatique de
VLDL [41].
Néanmoins, des stratégies nouvelles ayant une
efficacité supérieure sont à l’étude, notamment celles testant des
inhibiteurs de CETP (protéine de transfert des esters de
cholestérol), qui élèvent de façon impressionnante (de 30 % à
100 %) le HDL-C en bloquant l’élimination des esters de
cholestérol des HDL vers les lipoprotéines riches en apoB.
Torcetrapib et JTT-705 sont deux molécules en phases de
développement clinique II-III, et la question clé réside en la
démonstration de leur effet sur des marqueurs intermédiaires de
l’athérosclérose et sur la morbi-mortalité cardiovasculaire [42].
Au-delà de ces perspectives cliniques, la recherche préclinique
d’inducteurs de HDL est intense, en raison de la complémentarité de
leurs mécanismes d’action avec les autres hypolipémiants.
Conclusions
Infléchir la prévalence du syndrome métabolique
revient à réduire le poids corporel, l’insulinorésistance et le
métabolisme oxydatif. Au-delà des mesures hygiénodiététiques à
proposer en première intention, mais difficiles à faire accepter,
il est peu probable que le contrôle des facteurs de risque
individuels associés au syndrome métabolique procure de meilleurs
résultats et soit éventuellement moins coûteux qu’une stratégie
intégrée. Cependant, il existe un véritable défi à développer une
thérapie prototype polypill, en raison de plusieurs
facteurs : l’absence d’une définition claire du syndrome
métabolique, liée à l’hétérogénéité des patients, la présence
d’anomalies modérées, dont la conjonction augmente le risque
cardiovasculaire, le seuil inconnu, pour une ou plusieurs
anomalies, à partir duquel on engage un traitement médicamenteux et
le degré d’efficacité à atteindre, et enfin les critères
d’efficacité d’une molécule selon qu’elle traite un ou plusieurs
facteurs de risque.
La démonstration d’un effet clinique devrait
dépendre du recrutement des patients : les sujets porteurs
d’anomalies individuelles modérées, mais présentant quatre ou cinq
facteurs de risque associés, pourraient notamment être
représentatifs en raison de la prévalence élevée du syndrome
métabolique. Pour un composé à large spectre d’action, on peut
postuler que le niveau d’efficacité requis pour la correction des
anomalies simultanées du syndrome métabolique est inférieur à celui
nécessaire, individuellement, au traitement des pathologies
coronariennes ou du diabète de type 2. Néanmoins, ces
prérequis ne sont pas établis ; un tel composé devra être
approuvé selon la réglementation actuelle pour le traitement de
facteurs de risque individuels, et associé à une prise de
conscience et une amélioration de l’hygiène de vie. Des molécules
pourraient illustrer prochainement ce concept, et représenter de
nouvelles classes thérapeutiques capables de satisfaire le besoin
médical lié à ce véritable problème de santé publique. ‡
Références
1. Reaven GM. Role of insulin resistance in human
disease. Diabetes 1988 ; 37 : 1595-607.
2. Palinski W, Napoli C. The fetal origins of
atherosclerosis: maternal hypercholesterolemia, and
cholesterol-lowering or antioxydant treatment during pregnancy
influence in utero programming and postnatal susceptibility
to atherogenesis. FASEB J 2002 ; 16 : 1348-60.
3. Alberti KGMM, Zimmet PZ. For the WHO
Consultation. Definition, diagnosis and classification of diabetes
mellitus and its complications. Part I. Diagnosis and
classification of diabetes mellitus. Provisional report of a WHO
consultation. Diabet Med 1998 ; 15 : 539-53.
4. Expert panel on detection, evaluation and
treatment of high blood cholesterol in adults. Executive summary of
the third report on the National cholesterol education program
(NCEP) expert panel on detection, evaluation and treatment of high
blood cholesterol in adults (Adult treatment panel III).
JAMA 2001 ; 285 : 2486-97.
5. The European group for the study of insulin
resistance (EGIR). Frequency of the WHO metabolic syndrome in
European cohorts and an alternative definition of an insulin
resistance syndrome. Diabetes Metab 2002 ; 28 :
364-76.
6. Weiss R, Dziura J, Burgert TS, et al.
Obesity and the metabolic syndrome in children and adolescents.
N Engl J Med 2004 ; 350 : 2362-74.
7. Tounian P, Aggoun Y, Dubern B, et al.
Presence of increased stiffness of the common carotid artery and
endothelial dysfunction in severely obese children: a prospective
study. Lancet 2001 ; 358 : 1400-4.
8. New guidelines for metabolic syndrome. Pharma
Marketletter 2005 ; April 25 : 21.
9. Sattar N, Gaw A, Scherbakova O, et al.
Metabolic syndrome with and without C-reactive protein as a
predictor of coronary heart disease and diabetes in the West of
Scotland coronary prevention study. Circulation 2003 ;
108 : 414-9.
10. Cameron AJ, Shaw JE, Zimmet PZ. The metabolic
syndrome: prevalence in worlwide populations. Endocrinol Metab
Clin North Am 2004 ; 33 : 351-75.
11. Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ. The metabolic
syndrome. Lancet 2005 ; 365 : 1415-28.
12. Balkau B, Vernay M, Mhamdi L, et al. The
incidence and persistence of the NCEP (National cholesterol
education program) metabolic syndrome. The French DESIR study.
Diabetes Metab 2003 ; 29 : 526-32.
13. Gamila S, Dallongeville J. Épidémiologie
du syndrome métabolique en France. Med Nutr 2003 ;
39 : 89-94.
14. Standl E. Aetiology and consequences of
the metabolic syndrome. Eur Heart J 2005 ; 7 (suppl) :
D10-13.
15. Lau DCW, Dhillon B, Yan H, et al.
Adipokines: molecular links between obesity and atherosclerosis.
Am J Physiol 2005 ; 288 : H2031-41.
16. Pritchett AM, Foreyt JP, Mann DL. Treatment of
the metabolic syndrome: the impact of lifestyle modification.
Curr Atheros Rep 2005 ; 7 : 95-102.
17. Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, et al.
Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and
hypertension in patients with impaired glucose tolerance. The
STOP-NIDDM trial. JAMA 2003 ; 290 : 486-94.
18. Bailey CJ, Turner RC. Metformin. N Engl J
Med 1996 ; 334 : 574-9.
19. Yki-Järvinen. Thiazolidinediones. N Engl J
Med 2004 ; 351 : 1106-18.
20. Li AC, Binder CJ, Gutierrez A, et al.
Differential inhibition of macrophage foam-cell formation and
atherosclerosis in mice by PPARa, b/d, and g. J Clin Invest
2004 ; 114 : 1564-76.
21. Langenfeld MR, Forst T, Hohberg C, et
al. Pioglitazone decreases carotid intima-media thickness
independently of glycemic control in patients with type 2 diabetes
mellitus. Results from a controlled randomized study.
Circulation 2005 ; 111 : 2525-31.
22. Khan MA, St Peter JV, Xue JL. A prospective,
randomised comparison of the metabolic effects of pioglitazone or
rosiglitazone in patients with type 2 diabetes who were previously
treated with troglitazone. Diabetes Care 2002 ;
25 : 708-11.
23. Randomised trial of cholesterol lowering in
4444 patients with coronary heart disease : the Scandinavian
simvastatin survival study (4S). Lancet 1994 ;
344 : 1383-9.
24. Chapman MJ. Fibrates in 2003: therapeutic
action in atherogenic dyslipidemia and future perspectives.
Atherosclerosis 2003 ; 171 : 1-13.
25. Bloomfield Rubins H, Robins SJ, Collins D,
et al. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary
heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein
cholesterol. N Engl J Med 1999 ; 341 : 410-8.
26. Heart protection study collaborative group.
MRC/BHF Heart protection study of cholesterol-lowering with
simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised
placebo-controlled trial. Lancet 2003 ; 361 :
2560-72.
27. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et
al. The seventh report of the joint national committee on
prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood
pressure. The JNC 7 report. JAMA 2003 ; 289 :
2560-72.
28. Effets of ramipril on cardiovascular and
microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of
the Hope study and Micro-Hope substudy. Lancet 2000 ;
355 : 253-9.
29. Lindholm LH, Ibsen H, Dahlöf B, et al.
Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in
the Losartan intervention for endpoint reduction in hypertension
study (Life): a randomised trial against atenolol. Lancet
2002 ; 359 : 1004-10.
30. Yvan-Charvet L, Even P, Bloch-Faure M, et
al. Deletion of the angiotensin type 2 receptor (AT2R) reduces
adipose cell size and protects from diet-induced obesity and
insulin resistance. Diabetes 2005 ; 54 :
991-9.
31. Benson SC, Pershadsingh HA, Ho CI, et al.
Identification of Telmisartan as a unique angiotensin II receptor
antagonist with selective PPARg-modulating activity.
Hypertension 2004 ; 43 : 993-1002.
32. Berger JP, Akiyama TE, Meinke PT. PPARs:
therapeutic targets for metabolic disease. Trends Pharmacol
Sci 2005 ; 26 : 244-50.
33. Wang YX, Lee CH, Tiep S, et al.
Peroxisome-proliferator activated receptor d activates fat
metabolism to prevent obesity. Cell 2003 ; 113 :
159-70.
34. Metabolex PPAR modulator shows no weight gain
or oedema. SCRIP 2005 ; 3043 : 23.
35. Howlett AC, Breivogel CS, Childers SR, et
al. Cannabinoid physiology and pharmacology: 30 years of
progress. Neuropharmacology 2004 ; 47 :
345-58.
36. Steffens S, Veillard NR, Arnaud C, et
al. Low dose of oral cannabinoid therapy reduces progression of
atherosclerosis in mice. Nature 2005 ; 434 :
782-6.
37. Fernandez JR, Allison DB. Rimonabant
Sanofi-Synthelabo. Curr Opin Investig Drugs 2004 ; 4 :
430-5.
38. Boyd ST, Fremming BA. Rimonabant: a selective
CB1 antagonist. Ann Pharmacother 2005 ; 39 :
684-90.
39. Linsel-Nitschke P, Tall AR. HDL as a target in
the treatment of atherosclerotic cardiovascular disease. Nat
Rev 2005 ; 4 : 193-205.
40. Nissen SE, Tsunoda T, Tuzcu EM, et al.
Effect of recombinant ApoA-I Milano on coronary atherosclerosis in
patients with acute coronary syndromes. JAMA 2003 ;
290 : 2292-300.
41. Birjmohon RS, Hutten BA, Kastelein JJP, Stroes
ESG. Efficacy and safety of high-density lipoprotein
cholesterol-increasing compounds. A meta-analysis of randomized
controlled trials. J Am Coll Cardiol 2005 ; 45 :
185-97.
42. Meyers CD, Kashyap ML. Pharmacologic augmentation of
high-density lipoproteins: mechanisms of currently available and
emerging therapies. Curr Opin Cardiol 2005 ; 20 :
307-12.
