Il est désormais admis que l’amaurose congénitale de Leber (ACL)
[MIM 204000] [1, 2] est la dystrophie rétinienne la plus sévère et
la plus précoce puisqu’elle est responsable de cécité ou de
malvoyance profonde néonatale. Nous avons démontré récemment que,
sous ce vocable, se distinguaient deux groupes de maladies
déterminées génétiquement, se transmettant à une exception près
selon le mode récessif autosomique [3]. Le premier groupe
correspond à la description faite par A. Sorsby et C.E. Williams
qui n’hésitaient pas à parler d’« aplasie rétinienne» [4]. Nous
avons effectivement retrouvé cette entité chez des individus
atteints d’une forme très sévère, très précoce et non évolutive
dans laquelle l’atteinte des cônes est prédominante. Cette forme
est désignée par, selon la terminologie anglo-saxonne, cone-rod
dystrophy. Le second groupe correspond à l’extrémité d’un spectre
de gravité des rétinopathies pigmentaires et est constitué
d’individus souffrant d’une dystrophie, certes sévère, mais plus
progressive, débutant par une atteinte des bâtonnets (rod) et
désignée selon la même terminologie par rod-cone dystrophy [5].
Pour les deux groupes, les critères cliniques d’inclusion du
diagnostic sont un nystagmus congénital à grandes oscillations, une
absence de poursuite oculaire, des signes digito-oculaires ainsi
qu’un fond d’œil normal à la naissance qui contraste avec un ERG
(électrorétinogramme) plat, témoignant d’une atteinte des deux
types de photorécepteurs.
La distinction entre les deux groupes cliniques se fait à la fin de
la première année de vie et repose essentiellement sur : (1)
l’étude du comportement de l’enfant à la lumière ; (2) l’aspect de
la rétine ; (3) les données précoces de la réfraction ; et (4)
l’acuité visuelle (Figure 1).
Figure 1. Représentation graphique des corrélations
génotype-phénotype établies pour l’amaurose congénitale de Leber et
fréquence de l’implication de chaque gène responsable de la
maladie.
Jusqu’à une période très récente, 10 gènes codant pour l’ACL
étaient localisés et 7 identifiés : GUCY2D [MIM 600179], RPE65 [MIM
180069], CRX [MIM 600225], AIPL1 [MIM 604392], RPGRIP1 [MIM
605446], CRB1 [MIM 604210], TULP1 [602280], LCA3 [MIM 604232] en
14q24, LCA5 [MIM 604537] en 6q11-16 et LCA9 en 1p36 [MIM 608553].
Ces gènes sont tous exprimés préférentiellement dans les
photorécepteurs ou l’épithélium pigmentaire de la rétine, mais ils
sont impliqués dans des mécanismes physiologiques
extraordinairement différents, entraînant une variabilité
physiopathogénique inattendue.
Afin d’identifier de nouveaux gènes responsables de la maladie,
nous avons choisi de tester plusieurs gènes connus codant pour des
protéines de la cascade des rétinoïdes, qui permet aux pigments
visuels de se régénérer après stimulation lumineuse. En effet, deux
gènes de cette cascade, RPE65 et LRAT, ont été décrits comme
responsables d’ACL ou d’une dystrophie rétinienne sévère de
l’enfant (CSRD) [6-8]. Les déshydrogénases rétiniennes (RDH), qui
ont un rôle crucial dans la conversion de la vitamine A au cours du
cycle visuel - RDH10 et RDH11 spécifiquement exprimés au niveau de
l’épithélium pigmentaire, RDH8, RDH12-14 spécifiques des
photorécepteurs - nous ont paru être de bons candidats [9]. Tous
ces gènes ont donc été étudiés dans une cohorte de 110 patients
atteints d’ACL pour lesquels les 7 gènes avaient été exclus par
analyse directe ainsi que les trois locus pour les formes
familiales. Aucun des 110 patients ne porte de mutations dans les
gènes RDH 8, 10, 11, 13 et 14.
En revanche, 11 mutations du gène RDH12 ont été identifiées chez 8
parmi les 110 patients, mutations dont la ségrégation familiale a
été vérifiée pour chacune des 8 familles (Figure 2). Il faut
souligner que toutes ces mutations ont été identifiées chez des
patients atteints de la forme rod-cone dystrophy. Ce groupe est
constitué de 44/110 individus testés. Ainsi, les mutations du gène
RDH12 rendent compte de 18 % de ces cas [1].
Figure 2. Structure du gène RDH12 et mutations identifiées comme
responsables d’amaurose congénitale de Leber et de dystrophie
rétinienne sévère de l’enfant.
Parallèlement à notre étude, l’équipe d’Andreas Gal (Hambourg,
Allemagne) a publié une étude relatant l’implication du gène RDH12
dans la CSRD [2]. Leur étude a débuté par l’identification d’une
liaison génétique au locus 14q23.3-q24 pour trois familles
originaires d’Autriche atteintes d’une CSRD. Le gène RDH12 contenu
dans cet intervalle génétique s’est avéré être un bon candidat par
sa fonction dans le cycle visuel. Cette étude a permis d’identifier
une mutation ancestrale responsable de CSRD dans les trois familles
autrichiennes (Tyr226Cys, Figure 2). Une étude extensive dans des
familles atteintes de dystrophies sévères de l’enfant (CSRD ou ACL)
a permis d’identifier 4 autres mutations dans trois familles non
autrichiennes. Une étude fonctionnelle a permis de valider les
mutations faux-sens décrites comme causales puisqu’elles sont
responsables d’une baisse de l’activité enzymatique permettant la
conversion du tout-trans rétinol en tout-trans rétinal. RDH12, bien
qu’appartenant à une famille de gènes, semble avoir un rôle unique
dans les cellules photoréceptrices. L’étude de liaison génétique
effectuée par A.R. Janecke et al. dans les trois familles
autrichiennes avait suggéré que RDH12 était peut-être le gène
correspondant à LCA3 [2]. Néanmoins, David Stockton nous a confirmé
qu’aucune mutation de RDH12 n’avait été retrouvée dans la famille
princeps [10].
En résumé, les travaux menés par A.R. Janecke et al. - et par notre
laboratoire - permettent de dégager trois conclusions : la première
est que, une fois encore, des patients atteints d’une ACL non
ambiguë sont porteurs de mutations dans un gène impliqué également
dans des rétinopathies pigmentaires précoces de l’enfant. La
seconde est que la place du gène RDH12 au sein des gènes
responsables de la maladie n’est pas anecdotique puisqu’il rend
compte de 4,5 % du total des patients. La troisième est que, en
dépit de leur fonction enzymatique commune, les autres RDH ne
complémentent pas le déficit en RDH12 et qu’aucune autre ne semble
impliquée dans l’ACL. Enfin, cette étude tend à démontrer que la
fréquence de la maladie, toutes formes confondues, estimée
autrefois à 5 % de l’ensemble des dystrophies rétiniennes
héréditaires, est certainement très sous-estimée.
Références
1. Perrault I, Hanein S, Gerber S, et al.
Retinal dehydrogenase 12 (RDH12) mutations in Leber congenital
amaurosis. Am J Hum Genet 2004 ; 75 : 639-46.
2. Janecke AR, Thompson DA, Utermann G, et al. Mutations
in RDH12 encoding a photoreceptor cell retinol dehydrogenase cause
childhood-onset severe retinal dystrophy. Nat Genet 2004 ; 36 :
850-4.
3. Perrault I, Hanein S, Gerber S, et al. Evidence of
autosomal dominant Leber congenital amaurosis (LCA) underlain by a
CRX heterozygous null allele. J Med Genet 2003 ; 40 : e90.
4. Sorsby A, Williams CE. Retinal aplasia as a clinical
entity. Br Med J 1960 ; 1 : 293-97.
5. Hanein S, Perrault I, Gerber S, et al. Leber
congenital amaurosis : comprehensive survey of the genetic
heterogeneity, refinement of the clinical definition, and
genotype-phenotype correlations as a strategy for molecular
diagnosis. Hum Mutat 2004 ; 23 : 306-17.
6. Marlhens F, Bareil C, Griffoin JM, et al. Mutations
in RPE65 cause Leber’s congenital amaurosis. Nat Genet 1997 ; 17 :
139-41.
7. Gu SM, Thompson DA, Srikumari CR, et al. Mutations in
RPE65 cause autosomal recessive childhood-onset severe retinal
dystrophy. Nat Genet 1997 ; 17 : 194-7.
8. Thompson DA, Li Y, McHenry CL, et al. Mutations in
the gene encoding lecithin retinol acyltransferase are associated
with early-onset severe retinal dystrophy. Nat Genet 2001 ; 28 :
123-4.
9. Kuska V, Imanishi Y, Batten M, et al. Retinoid cycle
in the vertebrate retina : experimental approaches and mechanisms
of isomerization. Vision Res 2003 ; 43 : 2959-81.
10. Stockton DW, Lewis RA, Abboud EB, et al. A novel
locus for Leber congenital amaurosis on chromosome 14q24. Hum Genet
1998 ; 103 : 328-33.
