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Décrit pour la première fois en Afrique du Sud il y a quelques décennies [1], le syndrome de Liebenberg (MIM 186550) de transmission autosomique dominante se caractérise essentiellement par une malformation des membres supérieurs. Les anomalies des articulations sont caractéristiques : au coude, déformation de l’olécrane, limitation de la pronation et de la supination ; au poignet, fusion du pisiforme avec le trapézoïde, celui-ci étant élargi ainsi que le trapèze et le trapézoïde. Les doigts sont courts avec camptodactylie du cinquième. Quelques autres cas ont été décrits par la suite mais on ignorait jusqu’à présent le gène impliqué dans ce syndrome au demeurant cliniquement bien identifiable. Une étude récente, rassemblant trois familles, vient non seulement de trouver le gène en cause, mais d’expliquer pourquoi ce gène, intact, modifie le développement des membres supérieurs [2]. L’analyse génomique a montré une délétion sur le bras long du chromosome 5 dans deux familles et une translocation 5:18 dans la troisième (avec une délétion). Ce changement de structure a entraîné une modification de la régulation du facteur de transcription PITX1 qui est normalement impliqué uniquement dans la croissance des membres inférieurs [2]. En effet, trois éléments enhancers (un sur le chromosome 5, et deux sur le chromosome 18 impliqué dans la translocation 5:18) - dont deux sont actifs à la fois dans la formation des membres supérieures et inférieurs – sont relocalisés en 5’ au voisinage des régions régulatrices de PITX1, l’expression de ce dernier est modifiée, et il intervient alors dans le développement des membres supérieurs. Pour démontrer la validité de leur interprétation dans cette maladie humaine, les auteurs ont réussi a obtenir une souris transgénique exprimant une copie de cette même modification génomique (hs1473-Pitx1) : elle présente les mêmes malformations aux membres supérieurs que dans le syndrome de Liebenberg qui tend à transformer les membres supérieurs en membres inférieurs. Une anomalie analogue avait déjà été décrite par reprogrammation du processus de développement des pattes antérieures chez la souris et des ébauches des ailes chez le poulet, et elle impliquait également le gène Pitx1 ou le promoteur d’un gène homéotique Prx1 [3].

Simone Gilgenkrantz
médecine/sciences
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Références

1. Liebenberg, F. S Afr Med J 1973 ; 47: 745-7.
2. Spielmann M, et al. Am J Hum Genet 2012 ; 91 : 629-35.
3. Duboc V, Logan MP. Dev Dyn 2011 ; 240 : 1017-27.

Un des défis des recherches biogérontologiques actuelles est la validation de protocoles antivieillissement chez des espèces proches de l’homme, telles que les primates non humains [1] (➜). C’est dans cette optique qu’une restriction calorique (RC) chronique et modérée (30 % de calories en moins par rapport au régime standard) a été instituée sur une période de plus de 20 ans chez des macaques Rhésus (durée de vie moyenne de 27 ans en captivité) au National institute of aging (NIA) (Baltimore, États-Unis) et au Wisconsin national primate center research (WNPCR) (Wisconsin, États-Unis) [2]. En 2009, Colman et ses collègues [3] publiaient les premiers résultats de l’étude du WNPCR chez ces macaques, indiquant une diminution de l’occurrence de pathologies associées à l’âge, telles que les maladies cardiovasculaires, le cancer, l’atrophie cérébrale, et le diabète de type II, ainsi qu’une augmentation (30 %) des taux de survie chez les animaux soumis à une restriction par rapport aux animaux du groupe témoin. En revanche, les résultats de l’étude du NIA, publiés récemment par Mattison et ses collègues [4, 5], ne démontrent aucune augmentation de la longévité chez les macaques soumis à une RC, que celle-ci ait débuté chez des animaux jeunes (< 16 ans) ou âgés (entre 16 et 23 ans), et ce même si des effets bénéfiques ont été mis en évidence sur les marqueurs de pathologies métaboliques associées au vieillissement. La confrontation de ces résultats laisse penser que la RC réduit le déclin des fonctions de l’organisme, indépendamment de la survie de l’individu. De même, les auteurs suggèrent que l’impact de la diversité génétique, de la composition du régime alimentaire et des conditions très favorables de captivité peut interférer avec les effets de la RC à long terme. Pour l’heure, des études complémentaires sont nécessaires pour mettre en évidence les mécanismes impliqués dans le retard d’apparition des pathologies liées à l’âge, associés ou non à une augmentation de la longévité.

Julia Marchal, Martine Perret, Fabienne Aujard
Mécanismes adaptatifs-des organismes aux communautés
CNRS UMR 7179
Muséum national d’histoire naturelle
Brunoy, France.
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¹ La sensibilité extéroceptive est la sensibilité des téguments (originaires de l’ectoderme). On distingue le tact épicritique - fin, très différencié (sensibilité extéroceptive épicritique) - et le tact protopathique, grossier, non discriminant (sensibilité extéroceptive protopathique)
² Deux perceptions simultanées à la stimulation d’un seul sens (exemple en poésie : « Voyelles » de Rimbaud).

Références

1. Marchal J, et al. Med Sci (Paris) 2012 ; 28 : 1081-6.
2. Ingram DK, et al. J Gerontol 1990 ; 45 : B148-63.
3. Colman RJ, et al. Science 2009 ; 325 : 201-4.
4. Mattison JA, et al. Nature 2012 ; 489 : 318-21.
5. Austad SN. Nature 2012 ; 489 : 210-1.

© Inserm
Étienne Begouen

Les données de l’épidémiologie, qui concluent à une association entre diabète de type 2, obésité et cancer, et celles de la génétique, qui montrent que les locus de susceptibilité aux deux premiers sont proches des gènes impliqués dans la multiplication cellulaire, suggèrent que le risque de cancer et celui de diabète de type 2 pourraient être influencés par des mutations des mêmes gènes, en particulier ceux codant pour des enzymes impliquées dans les voies de signalisation communes au cycle cellulaire et au métabolisme. Pal et al. [1] ont fait le choix d’une phosphatase PTEN (tumor-suppressor phosphatase and tension homologue) inhibant la voie de la phosphatidyl inositol 3-kinase (PI3K) pour vérifier si c’était bien le cas. Cette enzyme a été sélectionnée parce que ses mutations perte de fonction sont impliquées dans le syndrome de Cowden de prédisposition aux cancers. Quinze patients atteints de ce syndrome - qui associe macrocéphalie et divers cancers, atteignant essentiellement le sein, la thyroïde et l’endomètre - ont été comparés à 15 sujets normaux appariés pour l’âge, le sexe et l’index de masse corporelle (IMC). L’étude a été double. In vivo, on a utilisé l’épreuve de surcharge en glucose avec mesure de la glycémie et de l’insuline au cours du temps et le blocage (clamping) de l’insuline (quantité de glucose nécessaire pour maintenir une glycémie normale au cours d’une perfusion continue d’insuline). In vitro, les concentrations d’AKT (sérine/thréonine protéine kinase B) intacte et phosphorylée ont été mesurées sur des biopsies de tissu adipeux et de muscle. Les patients porteurs de mutations de PTEN développent une sensibilité accrue à l’insuline, détectée par un taux d’insulinémie à jeun environ trois fois moindre que celui des témoins, et par les anomalies des épreuves de surcharge en glucose et de blocage de l’insulinémie par une charge en glucose. Cette hypersensibilité est associée dans le tissu adipeux à une hyperactivation de la voie PI3K-AKT de signalisation de l’insuline que traduit l’excès d’AKT phosphorylée. La relation insulinémie versus IMC a été comparée chez les patients et dans un groupe de plus de 2 000 témoins : l’IMC des malades est élevée avec une moyenne de 32 (23-42) et l’augmentation de l’insulinémie par unité d’IMC paradoxalement moindre chez les malades. L’obésité des patients s’accompagne d’un épaississement du pli cutané et d’une élévation également paradoxale de l’adiponectine. En conclusion, l’étude de ces malades montre que des mutations avec perte de fonction de PTEN associent un risque accru de cancers et d’obésité avec une augmentation de la sensibilité à l’insuline, c’est-à-dire un risque moindre de diabète malgré l’obésité. On a là l’exemple d’une mutation à double conséquence, nocive et bénéfique, confirmant qu’avec notre génome, on n’est pas gagnant sur tous les tableaux.

Raymond Ardaillou
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© Jean-Michel Hupé

Les organes sensoriels nous mettent en contact avec le monde extérieur. L’ouïe et le toucher sont deux systèmes sensoriels munis de récepteurs capables de transformer la force mécanique en signaux électriques. Mais, alors qu’on connaît actuellement plus de 60 gènes impliqués dans l’audition, on ignore presque tout de la génétique du toucher. Si l’on exclut l’insensibilité congénitale à la douleur, maladie très rare et bien explorée sur le plan moléculaire (OMIM 147430, 243000, 256800), on ne connaît à présent qu’un seul gène intervenant dans la sensibilité tactile, le gène c-MAF. Chez la souris, l’invalidation du gène c-Maf empêche le développement normal des corpuscules de Pacini. Chez l’homme, les mutations de c-MAF ont été décrites dans des familles avec trouble du développement oculaire et cataracte. Dans une publication récente [1], un groupe de chercheurs vient de confirmer le rôle du facteur de transcription c-MAF dans la sensibilité cutanée, à la fois chez la souris et chez l’homme. Il intervient dans le développement des mécanorécepteurs spécialisés dans la détection des vibrations rapides. Dans une famille dont quatre sujets ont une mutation dominante de c-MAF, les tests de perception des vibrations rapides montrent une diminution nette de la perception de ces vibrations. Qu’en est-il des autres gènes du toucher ? Une équipe de chercheurs allemands et espagnols vient d’apporter une réponse, partielle mais néanmoins intéressante, à cette question [2]. Après avoir mis au point des tests sensoriels quantitatifs - reproductibles chez plusieurs centaines de témoins, et en tenant compte des variations avec l’âge et le sexe - une étude de jumeaux (sur 100 paires dont 66 monozygotes) a d’abord confirmé l’intervention de facteurs héréditaires dans la sensibilité tactile (protopathique, épicritique, thermique, vibratoire, ainsi que le baroréflexe)¹. Les auteurs se sont ensuite demandé si, bien qu’ils soient distincts, l’ouïe et le toucher ne pourraient utiliser les mêmes protéines sensorielles et si certains gènes ne seraient pas capables d’intervenir sur ces deux organes des sens. Ils ont donc effectué aussi des tests d’acuité auditive sur l’ensemble des sujets et ont observé que les sujets ayant une acuité auditive excellente ont plus fréquemment une acuité tactile élevée. Ils ont ensuite étudié des sujets sourds congénitaux et des malvoyants ou non voyants. Le groupe des sourds avait une sensibilité tactile diminuée par rapport aux témoins. En revanche, celle-ci était augmentée chez les malvoyants. Enfin, ils ont étudiés 65 malades atteints de syndrome de Usher. On sait que cette maladie, autosomique récessive, associe une surdité neurosensorielle congénitale ou très précoce à une rétinite pigmentaire progressive. Il en existe trois types cliniques, le type 2 étant le plus fréquent. Les 65 malades étaient de type 2, dont 36 avaient au moins un allèle mutant pour le gène USH2A. Ce groupe avait une acuité tactile diminuée de façon statistiquement significative. Il se pourrait donc que l’usherine puisse intervenir à la fois dans l’ouïe et le toucher. Si c’est le cas, on se rapproche des synesthésies² [3] et du frisson de plaisir en écoutant de la musique qu’a si bien évoqué Jean-Claude Ameisen dans une des ses passionnantes émissions sur france inter [4].

François Flori
médecine/sciences
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¹ La sensibilité extéroceptive est la sensibilité des téguments (originaires de l’ectoderme). On distingue le tact épicritique - fin, très différencié (sensibilité extéroceptive épicritique) - et le tact protopathique, grossier, non discriminant (sensibilité extéroceptive protopathique)
² Deux perceptions simultanées à la stimulation d’un seul sens (exemple en poésie : « Voyelles » de Rimbaud).

Références

1. Wende H, et al. Science 2012 ; 335 : 1373-6.
2. Frenzel H, et al. PLoS Biol 2012 ; 10 : e1001318.
3. Hupé JM. Med Sci (Paris) 2012 ; 28 : 765-71.
4. Ameisen JC. Sur les épaules de Darwin (france inter, 23 juillet 2011).

© Cécile (pivoine rouge)

En 2007, M. Gougerot-Pocidalo décrivait dans ces colonnes les « filets » (NET, neutrophil extracellular traps) tissés par les polynucléaires (PN) pour attraper les bactéries et éviter leur dissémination [1], et A. Desjardins et al. y font allusion dans ce numéro [2]. Faits de chromatine décondensée sur laquelle s’adsorbent des protéines des granules des PN, ces NET, identifiés in vitro ont beaucoup intrigué et leur réelle implication dans la défense antibactérienne in vivo suscitait même un certain scepticisme. Doute levé cet été par deux articles de Cell Host and Microbe [3] et Nature Medicine [4], qui utilisent une même approche de microscopie intravitale confocale à spinning disks, qui permet un suivi dynamique précis des phénomènes cellulaires in vivo avec une phototoxicité minime. Le premier modèle [3] analyse chez la souris la réponse des PN qui s’accumulent dans les sinusoïdes du foie en réponse à un signal endotoxique. La formation des NET requiert quatre étapes séquentielles : migration des PN dans la microcirculation du foie, adhésion des PN à l’endothélium suivie de celle des plaquettes aux PN via l’intégrine LFA-1, et enfin expulsion des NET. Quelques heures après l’injection de bactéries mimant un épisode septique aigu, la capture des bactéries dans les sinusoïdes hépatiques est quatre fois supérieure à celle qu’assurent les seules cellules de Kupffer ; les NET en sont responsables car le blocage des interactions PN-plaquettes (qui inhibe la formation des NET) ou l’injection de Dnase (qui dissout les NET) inhibe cette capture accrue, sans modifier le nombre des PN (ni donc la capacité de phagocytose). Ces NET intrahépatiques certes protègent d’une dissémination hématogène des bactéries (mesurée au niveau des poumons), mais le mieux étant l’ennemi du bien, ils induisent des lésions hépatiques, à type de nécrose et congestion sinusoïdale. La seconde étude [4] visualise la formation des NET sur un fragment de derme extériorisé lors de la création d’une infection bactérienne intradermique. Elle confirme les données précédentes et les complète par deux observations : la production de ces NET (donc d’ADN nucléaire) se fait via des vésicules ou un bourgeonnement de la membrane, et surtout, elle ne tue pas immédiatement les PN, qui restent fonctionnels (phagocytose) alors même qu’une grande partie de leur noyau est expulsé. L’analyse de PN humains provenant d’abcès à bactéries Gram- confirme cette décondensation nucléaire et identifie des PN anucléés, mais conservant des granules et donc vraisemblablement capables de bactéricidie. Par l’étendue de ses filets intravasculaires, la NETosis des PN s’avère une arme intravasculaire de défense antibactérienne et antivirale des plus efficaces, mais dont les dommages collatéraux ne sont pas négligeables. C’est du grand art… les images le prouvent !

Laure Coulombel
médecine/sciences
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Références

1. Gougerot-Pocidalo M, et al. Med Sci (Paris) 2007 ; 23 : 464-5.
2. Desjardins A, et al. Med Sci (Paris) 2012 ; 28 : 965-71.
3. McDonald B, et al. Cell Host Microbe 2012 ; 12 : 324-33.
4. Yipp BG, et al. Nat Med 2012 ; 18 : 1386-93.

Mangez moins, vous vivrez plus longtemps ! En effet, pour le ver comme pour le mammifère, la restriction calorique augmente la longévité. Parmi les mécanismes impliqués, on note une diminution de la production de cytokines pro-inflammatoires et d’espèces réactives de l’oxygène, ainsi qu’une augmentation des processus de détoxication et de réparation de l’ADN. La restriction calorique est également associée à une diminution de la masse du tissu adipeux des mammifères. L’équipe de R. Kahn (Boston, Ma, États- Unis), en collaboration avec le centre du vieillissement de la Mayo Clinic (Rochester, Mn, États-Unis) a recherché en quoi le vieillissement modifiait l’expression des miARN dans le tissu adipeux sous-cutané [1]. Les pré-miARN sont exportés dans le cytoplasme et pris en charge par la protéine Dicer qui les clive en miARN matures. Les auteurs ont tout d’abord constaté que seuls les miARN matures du tissu adipeux murin diminuaient avec l’âge en corrélation avec une baisse drastique de Dicer. Or, cette baisse n’a pas lieu lorsque les animaux âgés sont mis sous restriction calorique pendant trois mois. Cette modulation de Dicer est spécifique du tissu adipeux et n’est pas observée dans le foie, le rein ou le muscle squelettique. En revanche, la chute de Dicer est également retrouvée dans des préadipocytes humains en culture obtenus à partir du tissu sous-cutané de donneurs âgés. Le stress oxydant a le même effet sur l’expression de Dicer dans des préadipocytes, sauf si ces derniers sont prétraités avec de l’insuline, connue pour protéger ces cellules de l’apoptose induite par les espèces réactives de l’oxygène. Pour mieux comprendre le rôle de Dicer dans la biologie de l’adipocyte, son gène a été inactivé dans ces cellules. Celles-ci ont alors un temps de doublement plus long et des niveaux d’apoptose et de sénescence augmentés, ce que reflète une augmentation de p53. L’expression de miR-125b, qui diminue avec l’âge dans le tissu adipeux murin, est inversement proportionnelle à celle de p53. Or, la transfection du miR-125b dans les cellules invalidées pour Dicer restaure un niveau quasi normal d’expression de p53 et diminue l’apoptose. De fait, des niveaux élevés de protéine p53 phosphorylée ainsi qu’une susceptibilité accrue au stress oxydant sont observés chez les souris dont le gène Dicer est invalidé spécifiquement dans le tissu adipeux. Chez le nématode, la simple haplo-insuffisance de Dicer suffit à diminuer l’espérance de vie du ver comme le fait la réduction de l’expression de lin-4 (l’orthologue de miR-125b), alors que la surexpression de Dicer dans l’intestin augmente leur résistance au stress, leur durée de vie en conditions normales et leur survie en condition de stress thermique. Ainsi, la diminution des miARN induite par la chute de Dicer est un processus conservé au cours du vieillissement mais indépendant de l’effet de la voie insuline/IGF-1 (insulin growth factor) sur la longévité. Seul le tissu adipeux semble touché par cette altération sans que l’on comprenne encore comment celui-ci intervient dans les altérations systémiques associées au vieillissement.

Hélène Gilgenkrantz
Institut Cochin, Paris, France
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Références

1. Mori MA, et al. Cell Metabolism 2012 ; 16 : 336-47.