Salix babylonica
Tortuosa
© Simone
Gilgentrantz

Quand le saule (Salix alba) et la reine des prés (Spirea) sont agressés par un pathogène, ils produisent du salicylate pour se protéger. Il y a plus de 2000 ans, Égyptiens et Assyriens, puis par la suite les Grecs, avaient noté les vertus de ces plantes pour l’homme : tisanes et décoctions étaient utilisées pour soulager les fièvres et les maux de l’enfantement. Remède miracle à travers les siècles, on en fit de la poudre, la salicine. Puis, après qu’un Italien ait obtenu la synthèse de l’acide salicylique, un Français lance l’usage thérapeutique du salicylate de sodium jusqu’à ce que le laboratoire Bayer, en Allemagne, commercialise l’acide acétylsalicylique sous le nom d’Aspirin (A pour acétyl, et spir pour spirée). Le succès ne se fait pas attendre et sa consommation se répand dans le monde, sans que l’on connaisse son mécanisme d’action. Celui-ci ne sera découvert qu’un siècle plus tard¹ : il s’agit d’une inhibition irréversible des enzymes COX intervenant dans la voie de biosynthèse d’eicosanoïdes (dont les prostaglandines). Désormais, nous pensions donc tout savoir sur l’aspirine. Il n’en est rien. Une publication récente vient de découvrir que le salicylate agit aussi d’une autre manière : à des concentrations élevées, il active l’AMPK (AMP-activated protein kinase) qui joue un rôle clé dans la régulation du métabolisme énergétique [1]. L’AMPK est un détecteur de l’état de la cellule souvent évoqué dans ces colonnes [2]. Il est activé en cas d’augmentation du ratio AMP/ATP, c’est-à-dire lorsque le niveau énergétique de la cellule est bas. Ce senseur intervient dans la régulation des graisses. Il est donc d’un grand intérêt car il est capable d’agir dans les obésités et certains diabètes [3]. La phosphorylation de la thréonine 172 (thr172) de la sous-unité catalytique est essentielle à l’activité de l’AMPK. Par rapport à l’activateur synthétique de l’AMPK, A-769662, il semble que le salicylate se fixe sur le même site, car il cause également une activation allostérique et une inhibition de la déphosphorylation du site Thr172. Chez la souris invalidée pour AMPK, les effets du salicylate (accroissement de l’utilisation des graisses et abaissement du taux des acides gras plasmatiques observés chez la souris normale) ne se produisent pas. La metformine, un des principaux antidiabétiques oraux actuels, est un activateur de l’AMPK [3]. Outre la régulation énergétique, la metformine semble faire baisser l’incidence des cancers. Or, la prise d’aspirine avait été aussi évoquée comme agent protecteur contre certains cancers. Toutes les générations d’humains qui ont pris de l’aspirine sans attendre une quelconque AMM (mise sur le marché) ont donc bien fait de le faire car elle a des qualités insoupçonnées. Un seul bémol, toutefois, les doses nécessaires pour entraîner l’activation de l’AMPK pourraient être nettement plus élevées que les doses prescrites habituellement.

Simone Gilgenkrantz
médecine/sciences
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¹ Ce qui valut le prix Nobel de médecine en 1982 à Sir John Vane.

Références

1. Hawley SA, et al. Science 2012 ; 19 avril (online).
2. Foretz M, et al. Med Sci (Paris) 2006 ; 22 : 381-8.
3. Foretz M, Viollet B. Med Sci (Paris) 2010 ; 26 : 663-6.

© Inserm
Priscille Brodin

Il était admis de longue date que la capacité régénératrice du foie mobilisait des cellules souches uniquement dans certaines situations pathologiques spécifiques, les hépatocytes assurant le plus souvent cette fonction. Des cellules progénitrices bipotentes, capables de se différencier en hépatocytes ou en cholangiocytes, comme le font les hépatoblastes au cours de l’ontogénie, ont ainsi été identifiées au niveau des espaces portes dans une région appelée canal de Hering. Les controverses sur le mode d’activation et l’origine de ces cellules allaient depuis lors bon train. Une étude anglaise éclaire ce débat en montrant que le type de lésion hépatique module le dialogue entre cellules monocytaires et cellules parenchymateuses, orientant le destin des cellules progénitrices pendant le processus de régénération [1]. Ainsi, dans les foies de patients porteurs d’une cirrhose biliaire primitive ou d’une cholangite sclérosante primitive, qui présentent plutôt une régénération ductulaire, on observe une accumulation de myofibroblates exprimant Jagged 1 (un ligand des récepteurs Notch). Cette expression de Jagged 1 correspond à une activation de la voie de signalisation Notch dans les cellules hépatiques progénitrices, activation requise pour induire leur spécification vers une voie cholangiocytaire. A contrario, dans les foies de patients présentant une régénération de type hépatocytaire, par exemple en cas d’infection chronique par le virus de l’hépatite C, les débris hépatocytaires digérés par les macrophages avoisinants induisent l’expression de Wnt3a. L’activation de la voie de la bêta-caténine aboutit notamment à l’induction de gènes cibles comme Numb, une ubiquitine ligase antagoniste de Notch requise pour que les cellules progénitrices hépatiques acquièrent un destin hépatocytaire. Si l’on traite des souris dont une régénération de type hépatocytaire est stimulée par un inhibiteur de la voie Wnt ou de Numb, l’activation de la voie de signalisation Notch dans les progéniteurs hépatiques induit alors un phénotype biliaire. Il est possible que d’autres voies de signalisation soient également impliquées dans la spécification de ces cellules souches comme celle de Sox9, qui est contrôlée à la fois par les voies Wnt et Hedgehog, ce dernier agissant également comme un modulateur de la voie Wnt canonique. Cette étude démontre donc que le destin des progéniteurs hépatocytaires dans le foie adulte est contrôlé par le microenvironnement. La réponse des cellules myéloïdes au stimulus lésionnel est différente, activant la voie Notch en cas de régénération biliaire ou au contraire l’inhibant, en induisant la voie Wnt et le gène Numb, lorsqu’il est nécessaire d’induire la différenciation hépatocytaire.

Hélène Gilgenkrantz
Institut Cochin, Paris, France
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Références

1. Boulter L, et al. Nat Med 2012 ; 18 : 572-80.

© Inserm - Rafael Oriol

Les podocytes sont des cellules dont les pieds reposent sur la membrane basale glomérulaire ; ils contiennent un cytosquelette d’actine et sont séparés entre eux par une jonction intercellulaire appelée membrane de fente. Dans presque toutes les formes de glomérulonéphrite, ces pieds se rétractent par remodelage de l’architecture de leur cytosquelette et des membranes de fente, processus connu sous le nom d’« effacement ». Ces modifications sont associées à une perte de sélectivité de la barrière glomérulaire qui s’accompagne de protéinurie. La néphrine, une protéine d’adhésion cellulaire, est au départ d’une voie de signalisation impliquant la phosphorylation de protéines adaptatrices qui contrôlent la dynamique du cytosquelette. George et al. [1] montrent qu’une de ces protéines est Crk1/2 dont on savait déjà qu’elle interagit avec la néphrine et contrôle les mouvements de l’actine dans d’autres systèmes. Les chercheurs ont d’abord confirmé qu’in vivo chez le rat, dans un modèle de syndrome néphrotique par administration d’aminonucléoside de puromycine, la néphrine était phosphorylée et formait en abondance un complexe avec Crk1/2. Il en est de même in vitro dans une lignée de podocytes humains. L’activation de la néphrine et de la Neph1, une protéine apparentée, induit la formation de protrusions cellulaires à type de lamellipodes. Crk1/2 est indispensable à cet effet qui ne se produit pas dans les cellules dans lesquelles son gène a été invalidé. D’autres protéines interviennent dans ce processus comme la phosphoinositide 3 kinase (PI3K), la focal adhesion kinase (FAK) et Cas. Les auteurs ont ensuite montré sur des coupes de reins d’embryons de souris que la néphrine et Cas étaient exprimées conjointement à la jonction intercellulaire des précurseurs des pieds des podocytes. En outre, FAK, dont on connaît le rôle dans la migration et la prolifération cellulaires y est également exprimée. Utilisant le modèle d’effacement des pieds des podocytes par injection de sulfate de protamine chez la souris, on constate que ces résultats disparaissent chez les souris invalidées pour Crk1/2. Il en est de même lorsqu’on étudie, chez la souris adulte, le modèle classique de syndrome néphrotique par administration d’anticorps anti-membrane basale glomérulaire. Des résultats identiques sont observés chez l’homme. En effet, on constate de façon reproductible l’intense phosphorylation de Cas et de FAK à l’examen des biopsies obtenues chez les malades atteints de glomérulonéphrites extramembraneuses et de syndromes néphrotiques avec lésions histologiques minimes. En revanche, ces effets sont absents chez les malades atteints de hyalinose segmentaire et focale. Ce travail, qui complète nos connaissances sur les voies de signalisation impliquées dans le maintien de l’architecture des podocytes, ouvre des perspectives pour mieux définir des sous-groupes dans les glomérulonéphrites, permettant ainsi de cibler les traitements.

Raymond Ardaillou
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Références

1. George B, et al. J Clin Invest 2012 ; 122 : 674-92.

Dans les colonies de fourmis comme dans les grandes métropoles humaines, les épidémies sont à redouter et des mesures doivent être prises pour les enrayer. Une étude récente sur une espèce de fourmis, Lasius neglectus, très répandue en Europe (en France, surtout en Corse et sur le pourtour méditerranéen), montre que ces insectes sociaux pourraient peut-être nous donner des leçons en matière de stratégie de défense des populations [1]. Les colonies de L. neglectus peuvent être contaminées par un champignon, Metarhizium anisopliae. Ce parasite entomopathogène peut tuer de nombreux insectes (certaines souches sont utilisées comme bioinsecticides). Il en existe de nombreuses variétés, certaines étant spécifiques des termites et des fourmis. Introduites dans une colonie, les spores entrent en contact avec la cuticule des fourmis et, après germination, les hyphes¹ pénètrent à l’intérieur de l’insecte, ce qui entraîne sa mort. Pourtant, des chercheurs allemands et autrichiens avaient constaté que des colonies de fourmis contaminées s’immunisaient et devenaient résistantes à l’attaque de ces champignons [2]. Après avoir éliminé l’hypothèse d’une immunisation passive, ils ont pu expliquer par quel mécanisme la colonie toute entière finit par acquérir une immunité lorsqu’elle est contaminée par ce champignon. En laboratoire, ils ont mis en contact des fourmis avec des spores marquées par une protéine fluorescente. Elles ont rapidement été contaminées, mais, dans les 2 jours qui ont suivi, les fourmis naïves se trouvant avec elles se sont empressées d’enlever les spores. En empêchant les spores de se fixer définitivement, elles ont protégé celles qui étaient infectées, mais elles se sont contaminées à leur tour. Par examen des spores fluorescentes et par dissection sous microscope, on constate que 60 à 80 % des fourmis naïves sont atteintes mais modérément. On observe seulement 2 % de mortalité. Car les fourmis soignantes acquièrent une immunité : augmentation de l’activité antifongique, avec augmentation de l’expression de certains gènes (défensine, prophénoloxydase). La cathepsine L, protéase antibactérienne et antivirale, n’est pas, quant à elle, augmentée. La trophallaxie² - qui joue un rôle chez les fourmis charpentières (Camponotus pennsylvanicus) en cas d’infection bactérienne [3] - ne semble pas intervenir dans cette expérience. Cette méthode d’immunisation « douce » ressemble à un procédé qui eut jadis son succès : l’utilisation de la vaccine contre la variole, mais elle démontre surtout que les êtres vivant en groupe ont intérêt à se préoccuper de leurs congénères pour assurer la survie de toute la colonie.

Simone Gilgenkrantz
médecine/sciences
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¹ Filaments ramifiés qui absorbent les nutriments de l’hôte.
² Échange de gouttelettes de liquide régurgité.

Références

1. Konrad M, et al. Plos Biol 2012 ; 10 : e1001300.
2. Ulgevig LV, Cremer S. Curr Biol 2007 ; 17 : 1967-71.
3. Hamilton G, et al. Biol Lett 2011 ; 7 : 89-92.

Le paracétamol est le médicament le plus populaire dans le monde occidental. En France, Sécurité sociale et mutuelles se partagent 75 millions d’euros de remboursement, loin devant tous les autres médicaments prescrits. Et pourtant, nous ne connaissions pas son mode d’action. Le paracétamol a été découvert en 1889 par Karl Morner puis oublié jusqu’à ce que Julius Axelrod en découvre les propriétés antalgiques et antipyrétiques au début des années 1950. Dans l’esprit des patients, il est souvent associé à l’aspirine et à l’ibuprofène, produits qu’il remplace lorsque l’armoire à pharmacie familiale n’en contient plus. Pourtant, contrairement à l’aspirine et à l’ibuprofène qui agissent en bloquant les cyclooxygénases 1 et 2, le paracétamol est un piètre inhibiteur de ces mêmes enzymes, et, par voie de conséquence, un agent pratiquement dépourvu d’activité anti-inflammatoire. C’est en étudiant les métabolites produits in vivo que des chercheurs anglais [1], suédois [2] et français [3] ont commencé à comprendre comment le paracétamol agit. Dans le foie, le paracétamol est converti en espèces chimiquement réactives, le para-aminophénol et la para-benzoquinone- imine, qui sont normalement conjuguées avec des groupes polaires pour faciliter l’élimination du médicament par le rein. Toutefois, on isole des quantités importantes de para-aminophénol dans le cerveau, ainsi qu’une autre substance, l’AM404, qui est son produit de condensation avec l’acide arachidonique. L’AM404 est un activateur du récepteur TRVP1 (transient receptor potential vanilloid 1) de la capsaïcine (principe actif du piment) et des températures élevées, ce qui a pour conséquence d’abolir le traitement du signal douloureux par le cerveau. Il s’agit d’un effet central lié à la production localisée du métabolite AM404. Mais le paracétamol bloque aussi le réflexe lié à la perception d’un stimulus douloureux, comme le retrait de la main d’un objet chaud ou piquant. Cette seconde action est due à l’autre métabolite, la para-benzoquinone-imine, qui active de manière très efficace le récepteur TRPA1 (transient receptor potential cation channel, member A1) de l’isothiocyanate d’allyle (substance piquante du wasabi) et des espèces réactives des thiols. Récepteur- canal, TRPA1 est présent dans la moelle épinière au niveau du premier relais de transmission du signal douloureux. Le paracétamol est totalement incapable d’activer par lui-même les récepteurs TRPV1 et TRPA1. Il est tel qu’un couteau suisse replié, et l’on comprend mieux aujourd’hui pourquoi il a fallu près de 100 ans pour en démasquer les lames.

Jean-Luc Galzi
CNRS UMR 7242, Strasbourg, France
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Références

1. Andersson DA, et al. Nat Commun 2011 ; 2 : 551.
2. Hogestatt ED, et al. J Biol Chem 2005 ; 280 : 31405-12.
3. Mallet C, et al. PLoS One 2010 ; 5 : e12748.

Le babouin peut se passer de l’anglais sans peine pour distinguer rich de ruch ou rach, les deux derniers mots n’existant pas en anglais. Dans une étude utilisant le conditionnement opérant en milieu ouvert, Grainger et al. [1] ont démontré que ces lointains cousins utilisaient une stratégie d’apprentissage statistique pour distinguer des mots signifiants de mots non-signifiants de 4 lettres. Cet apprentissage orthographique ne requiert donc a l’évidence pas, comme on le pensait jusqu’alors, de pré-requis linguistiques phonologiques. Les babouins ont été choisis comme sujets par la similitude de leur système visuel avec l’humain et leur relative incapacité à appréhender les bases de notre langage, contrairement aux grands singes. Cette étude appuie l’hypothèse selon laquelle certaines capacités cognitives complexes « se servent » de structures et de fonctions préexistantes, en l’occurrence la capacité du cortex occipital-frontal à reconnaître des formes complexes, des visages aux caractères imprimés. Cela pourrait également permettre de jeter un regard neuf sur l’incompatibilité observée entre un certain caractère inné d’affections comme la dyslexie et l’apparition trop récente du langage écrit à l’échelle de l’évolution pour avoir pu s’imprimer génétiquement et structurellement dans notre cerveau [2]. Reste à répéter l’expérience en français pour que nos maîtres bénéficient de l’expérience d’assistants babouins pour améliorer l’« aurtaugrafe » de nos chères têtes blondes.

Jean-Michel Rigo
Biomed Research Institute, Hasselt University, Belgique
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Références

1. Grainger J, et al. Science 2012 ; 336 : 245-8.
2. Platt ML, Adams GK. Science 2012 ; 336 : 168-9.