Fresque du palais de Cnossos (Crète)

En Crète, berceau de la civilisation minoenne (et de la légende du Minotaure), des ossements fossiles d’éléphants nains avaient été retrouvés près de Cape Malekas par une paléontologue britannique, Dorothée Bate, en 1902 [1]. Baptisés Elephas (ou Palaeolodoxon) creticus, ils semblaient faire partie des Palaeolodoxons miniatures retrouvés dans les îles de la Méditerranée comme P. cypriotes, découvert lui aussi par D. Bate, ou P. falconeri, retrouvé en Sicile et à Malte, qui ne mesurait pas plus d’un mètre au garrot. Les observations de nanisme insulaire sont nombreuses, allant des caméléons, comme ce minuscule Brookesia micra à Madagascar, jusqu’à l’homme (si l’on admet qu’Homo floresiensis résulte de ce phénomène). Ces éléphants des îles avaient été considérés comme des descendants d’un éléphant de taille normale (3 m de haut au garrot), d’une espèce aujourd’hui éteinte, Palaeoloxodon antiquus, ayant vécu sur le continent européen au pléistocène moyen et supérieur (781 000 - 11 550 ans avant notre ère). Mais des travaux récents viennent de montrer qu’on se trompait et que Palaeolodoxon creticus est en réalité un mammouth nain. Dans un premier temps, des chercheurs du musée d’histoire naturelle de Crète avaient suggéré que l’ADN - extrait d’un fragment d’os retrouvé à Cape Malekas - était plus proche de l’ADN du mammouth que de celui de l’éléphant [2]. Mais leurs résultats avaient été sérieusement mis en doute du fait de l’extrême fragmentation de cet ADN vieux de 800 000 ans [3]. Tout récemment, des chercheurs du musée d’histoire naturelle de Londres viennent de réétudier des molaires de Palaeolodoxon creticus, provenant des spécimens recueillis par D. Bate à Cape Malekas. La taille, la forme des dents, la disposition des lamelles d’émail permettent de conclure que ce fossile appartient à l’espèce des mammouths [4]. Il doit donc être appelé Mammuthus creticus. Le progéniteur est probablement Mammuthus meridionalis qui a disparu d’Europe il y a environ 700 000 ans, bien que M. rumanus, le plus ancien mammouth d’Europe, ne puisse être exclu. Ainsi, le nanisme insulaire s’est produit à la même période pour les deux espèces d’éléphantidés. D’autres mammouths nains ont été découverts comme la forme naine de M. primigenius (le mammouth laineux) découverte dans l’île de Wrangel en Sibérie, ou M. exilis, sur les îles du détroit au large de Los Angeles (CA, États-Unis) dans l’océan pacifique. Mais M. creticus, de la taille d’un éléphanteau, est indiscutablement le plus petit d’entre eux.

Simone Gilgenkrantz
médecine/sciences
Cette adresse email est protégée contre les robots des spammeurs, vous devez activer Javascript pour la voir.

Références

1. Bate DMA. Proc Zool Soc Lond 1907 ; 238-50.
2. Poulakakis N, et al. Biol Lett 2006 ; 2 : 451-4.
3. Orlando, L et al. Biol Lett 2007 ; 3 : 57-9.
4. Herridge VL, Lister AM. Proc R Soc B 2012 ; 279 : 3193-200.

Il fut un temps où la totalité des connaissances pouvait tenir dans quelques bibliothèques jalousement gardées car signe de puissance d’un empire. Les encyclopédistes avaient, par la suite, tenté de briser le monopole du savoir pour en faire un bien universel. Une telle philosophie revient pleinement à l’ordre du jour avec le flot d’informations qui submerge le chercheur et le nombre de banques de données en croissance exponentielle. Exploiter les mines de données et créer des métadonnées pour interpréter les résultats et ouvrir de nouvelles pistes d’investigation en essayant d’avoir une vision globale devient crucial. Le consortium « eagle-i » [1] a été conçu comme un « système de ressources de découvertes » collectif en réseau pour faciliter et accélérer l’acquisition de nouvelles connaissances. Les enseignements tirés de cette initiative ont fait émerger les points clés à considérer pour généraliser cette véritable révolution culturelle. Le chercheur est fier de son autonomie intellectuelle et de sa maîtrise conceptuelle et méthodologique, de son thème de recherche qui a besoin de confrontation et de généralisation. Pour que ses données soient disponibles et consultables, il lui faudrait un niveau élevé de rigueur dans leur organisation et leur formulation, leur présentation et leur suivi. Idéalement, il faudrait une sémantique structurée et interopérable qui permettrait de gérer, en temps réel, les projets dès leur conception et tout au long de leur progression. La gestion intelligente des données personnelles (en respectant la propriété intellectuelle) pour en faire un bien collectif faciliterait la collaboration (reproductibilité des résultats, standardisation) et rendrait la production de données plus efficace et moins onéreuse. L’aptitude à fournir des données structurées et ordonnées devrait être valorisée et reconnue par des publications dans des revues ad hoc. Le projet « eagle-i » a fait travailler ensemble experts en sémantique de réseaux, ontologues, bibliothécaires et curateurs de domaines. La pérennité nécessite un soutien institutionnel et la bibliothèque est un noeud clé dans le dispositif. La formation « à la bibliographie » devrait donc être complétée par une formation en statistique, éthique et le rôle du bibliothécaire devrait être redéfini. Les bibliothécaires éduquent la communauté tout en faisant leur propre recherche pour améliorer la maîtrise documentaire de la communauté scientifique. Ils redeviennent des acteurs privilégiés dans la progression des connaissances qu’il faut intégrer et reconnaître, à leur juste place, dans le processus scientifique.

Jacques Haiech
Raoul Ranjeva
UMR CNR 7200, Faculté de pharmacie de Strasbourg, Illkirch, France
Cette adresse email est protégée contre les robots des spammeurs, vous devez activer Javascript pour la voir.

Références

1. Hendel MA, et al. PLoS, Biol 2012 ; 10 : 1-4.

Vasodilatateur,
mais respecter
la dose prescrite

Le NO (monoxyde d’azote), produit par les cellules endothéliales, est l’un des acteurs majeurs impliqués dans la régulation du tonus vasculaire. C’est un puissant vasodilatateur. Il interagit avec son récepteur préférentiel la guanylate cyclase soluble pour stimuler la production de 3’,5’-guanosine monophosphate cyclique (GMPc) qui, dans le muscle lisse vasculaire, active à son tour de manière prédominante la protéine kinase PKG-Iα. Cependant, dans de nombreux vaisseaux sanguins, l’activation de la NO synthase endothéliale conduit à la génération simultanée de NO et de H₂O₂ (peroxyde d’hydrogène), ce dernier ayant été identifié comme l’un des facteurs hyperpolarisants dérivés de l’endothélium [1]. Une des cibles de H₂O₂ est également la PKG-1α, mais par un mécanisme totalement indépendant du GMPc. Dans différentes artères, y compris les artérioles coronaires humaines, H₂O₂ produit la réduction d’un résidu cystéine, entraînant la dimérisation réversible de PKG-1α, responsable de son activation. Subséquemment, l’activation de conductances potassiques entraîne la relaxation du muscle lisse vasculaire [2-4]. Le remplacement de la cystéine 42 de la PGK-1α murine par une sérine, en fait la simple substitution d’un atome de soufre par un atome d’oxygène, inhibe les relaxations produites par H₂O₂ tout en préservant celles dues au NO ou au GMPc [4]. Chez ces souris modifiées génétiquement, une altération des réponses endothéliales et une augmentation conjointe des résistances périphériques et de la pression artérielle sont observées [4]. Cependant, H₂O₂ peut être également impliqué dans la contraction du muscle lisse vasculaire, et, chez des souris surexprimant la catalase spécifiquement dans les cellules endothéliales, la diminution des concentrations en H₂O₂ est associée à une hypotension [1, 5]. Le travail de Prysyazhna et al. montre de façon élégante qu’un seul acide aminé de la PGK-1α est suffisant pour expliquer la vasorelaxation induite par H₂O₂ et renforce l’idée que cette enzyme pourrait avoir un rôle dans la genèse de l’hypertension [6]. Cependant, de nombreux travaux restent à effectuer pour mieux appréhender le rôle physiopathologique des espèces réactives de l’oxygène dans la régulation de la fonction vasculaire.

Antoine Bril
Michel Félétou
IRIS et IdRS, Suresnes, France
Cette adresse email est protégée contre les robots des spammeurs, vous devez activer Javascript pour la voir.
Cette adresse email est protégée contre les robots des spammeurs, vous devez activer Javascript pour la voir.

Références

1. Félétou M. The endothelium, part 1 : multiple functions of the endothelial cells, focus on endothelium derived vasoactive mediators. Integrated systems physiology : from molecule to function to disease. San Rafael (CA): Morgan and Claypool Life Sciences, 2011.
2. Burgoyne JR, et al. Science 2007 ; 317 : 1393-7.
3. Zhang DX, et al. Circ Res 2012 ; 110 : 471-80.
4. Prysyazhna O, et al. Nat Med 2012 ; 18: 286-90.
5. Suvorava T, Kojda G. Biochim Biophys Acta 2009 ; 1787 : 802-10.
6. Michael SK, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2008 ; 105 : 6702-7.

© Inserm
Jean-François
Demonet

L’existence d’une dyslexie est une entrave majeure à l’apprentissage de la lecture et au développement psychologique de l’enfant, qui toucherait près de 5 % de la population scolaire, et dont la cause est très imparfaitement connue [1]. Sa prise en charge est difficile, souvent peu efficace. La fausse bonne solution qui consiste à faire lire davantage est un cercle vicieux chez l’enfant qui bute sur les mots écrits. L’utilisation d’une perception auditive est une aide limitée et inconstante, longue et difficile à mettre en oeuvre dans un système scolaire normal. On a aussi cherché à manipuler le matériel à lire en changeant le type des caractères ou en en augmentant la taille, et c’est dans cette direction que se situe une nouvelle proposition, celle d’espacer les lettres [2]. Ce travail est basé sur l’hypothèse de la survenue d’un phénomène de confusion (crowding) entre des cibles voisines qui aboutirait à une lecture en désordre de cibles contiguës [3]. Cette confusion est normale chez le petit enfant, et l’apprentissage de la lecture au cours du développement est l’acquisition d’une capacité de dissociation, dont le retard ou l’absence est caractéristique d’un syndrome dyslexique. Ce trouble aboutit non seulement à un ralentissement de la lecture, mais à des erreurs (par exemple BHT au lieu de BTH). Si les lettres individuelles sont lues correctement, les espacer devrait améliorer la lecture des mots. L’étude en a été faite sur 2 séries d’enfants, italiens (34) et français (40). L’exercice de lecture comportait 24 phrases courtes sans rapport les unes avec les autres (caractères Times Roman, taille 14), et a comparé une lecture de caractères normalement espacés, ou séparés par de grands intervalles, en ordre variable, et souvent modifié, entre les 2 modes pour comparaison. L’amélioration est évidente et aboutit à des progrès constatés dans un essai ultérieur. Retrouvée dans les 2 séries, l’amélioration semble plus marquée chez les enfants italiens que chez les enfants français (p = 0,0001 versus p = 0,005) ; la distance avec la phonétique interviendrait-elle ? En italien, en effet, l’orthographe est dictée par la prononciation, alors que le français est plus opaque. Le progrès obtenu lors de l’étude est sensiblement celui qu’on observe au cours d’une année scolaire normale. Un espacement horizontal entre les lettres est plus efficace que l’espacement vertical entre les lignes. Cette observation est retrouvée dans des langages d’alphabet varié : il s’agit donc d’un trouble neurologique très spécialisé lié à la difficulté de dissocier des cibles visuelles proches les unes des autres. La méthode, facile à réaliser avec les techniques informatiques actuelles, apporte donc un complément certain à la prise en charge des enfants dyslexiques.

Dominique Labie
Institut Cochin, Paris, France
Cette adresse email est protégée contre les robots des spammeurs, vous devez activer Javascript pour la voir.

Références

1. Dehaene S, et al. Med Sci (Paris) 2011 ; 27 : 236-8.
2. Zorzi M, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2012 ; 109 : 11455-9.
3. Whitney D, Levi DM. Trends Cogn Sci 2011 ; 15 : 160-8.

© Wikimedia Commons

Le lecteur se souvient sans doute de l’énigme de l’« héritabilité perdue » [1], le fait que les études d’association à grande échelle (dites GWAS, genome-wide association studies) ne rendent compte que d’une faible partie de l’héritabilité observée pour des maladies ou des caractères multigéniques : souvent 10 % ou moins, les neuf dixièmes de l’influence génétique restant donc inexpliqués. On soupçonnait depuis quelque temps que cela était lié au fait que, pour des raisons techniques tenant à la constitution des puces à ADN employées, ces études ne prennent en compte que les variants fréquents, les snip dont l’allèle mineur est présent dans au moins 5 % de la population. Deux articles récents apportent la preuve qu’en effet les variants rares sont très nombreux et très hétérogènes dans notre génome, qu’ils affectent assez souvent des gènes, et qu’ils sont très probablement responsables de l’essentiel de cette héritabilité manquante. Ces travaux reposent bien sûr sur le séquençage massif d’exomes. Le premier [2] présente la séquence de 202 gènes considérés comme des cibles de médicaments chez 14 002 personnes, et constate que plus de 95 % des variants observés sont rares, retrouvés seulement une ou deux fois parmi tous les sujets étudiés. Par définition, ils sont présents dans des séquences codantes (puisque l’on a séquencé des exons), et leur examen montre que la moitié d’entre eux détruisent ou inactivent la protéine correspondante. Le deuxième article [3] rapporte un travail d’encore plus grande ampleur portant sur 15 585 gènes chez 2 440 personnes, et arrive à des conclusions similaires : un total de plus de 500 000 variants différents, presque tous rares, et non-synonymes à plus de 50 %. Les deux articles estiment le taux de mutation à environ 10-8 par base et par génération, soit environ 60 mutations par génome et par génération, dont une ou deux au sein de séquences codantes. Au total, la vision qui émerge de ces deux publications dont nous n’avons fait qu’effleurer le contenu très riche, c’est une population dont l’accroissement récent a été explosif¹ et au sein de laquelle les mutations apparues sont restées rares et n’ont pas été éliminées par la sélection, en raison de leur caractère très récent. Du coup, l’étiologie des maladies complexes repose bien plus sur ces variants rares que sur les variants communs repérés par les GWAS, et le coup de grâce est porté au modèle common disease/common variant - c’est au contraire l’hypothèse common disease/rare variant qui ressort en force. Coup de grâce qui atteint aussi les entreprises comme Navigenics ou 23andMe qui prétendaient prévoir votre avenir médical à partir de quelques snip communs.

Bertrand Jordan
CoReBio PACA, case 901, parc scientifique de Luminy, Marseille, France
Cette adresse email est protégée contre les robots des spammeurs, vous devez activer Javascript pour la voir.

¹ Ces données permettent en effet de proposer des modèles démographiques assez précis sur l’évolution des populations humaines.

Références

1. Jordan B. Med Sci (Paris) 2010 ; 26 : 541-3.
2. Nelson MR, et al. Science 2012 ; 337 : 100-4.
3. Tennessen JA, et al. Science 2012 ; 337 : 64-9.

© Inserm
Marie-Françoise Bellin

La protéine disulfide isomérase (PDI) est une oxydoréductase présente essentiellement dans le réticulum endoplasmique. Elle catalyse la formation post-translationnelle de liaisons disulfures (SH) et sert de chaperon aux protéines durant leur repliement. On la trouve également dans la membrane cellulaire, en particulier celle des plaquettes qui la sécrètent lors de la formation du thrombus. Celle-ci est bloquée suite à l’inhibition de l’enzyme par des anticorps spécifiques ou par des composés réagissant avec les radicaux SH. Malheureusement, ces composés sont peu spécifiques et toxiques. Jasuja et al. [1] ont identifié, à partir d’une librairie de 3 000 molécules, la quercétine-3-rutinoside (Q3R), un flavonoïde commun dans l’alimentation humaine, comme un inhibiteur sélectif et bien toléré de la PDI. L’inhibition est réversible et caractérisée par un Kd de 2, 8 μM. La Q3R est un inhibiteur spécifique comme le montre son manque d’effet sur les autres oxydoréductases. La Q3R alimentaire est hydrolysée en quercétine dans l’intestin, puis en divers métabolites. Leur activité inhibitrice nécessite la présence dans la molécule d’une liaison 3-O-glycoside. In vitro, la Q3R inhibe l’agrégation des plaquettes humaines et murines et la formation de thrombine en présence de cellules endothéliales humaines. Elle agit sur les plaquettes en bloquant l’effet, sur le récepteur PAR4 de la thrombine, de leurs agonistes peptidiques. La PDI sécrétée par les cellules endothéliales intervient sur la formation de fibrine, effet inhibé par la Q3R. Cette molécule inhibe également la formation du thrombus in vivo dans un modèle de thrombose chez la souris par exposition au laser des artérioles du crémaster (muscle du testicule). Cet effet in vivo est aussi important que celui obtenu avec des anticorps spécifiques (71 % d’inhibition après administration de 0,1 mg/kg de Q3R). Des résultats semblables sont observés après administration orale, prouvant ainsi que les métabolites de la digestion intestinale de la Q3R sont également actifs. La Q3R est efficace dans les autres modèles testés de thrombose expérimentale. La dernière étape fut de montrer que la PDI est bien la cible de la Q3R. D’une part, les flavonoïdes ne bloquant pas l’activité de la PDI in vitro sont inefficaces in vivo. D’autre part, l’effet inhibiteur de la Q3R in vivo est supprimé lorsqu’on la fait suivre de l’administration d’un excès de PDI exogène recombinante alors que la PDI seule, en l’absence de perfusion préalable de Q3R, est sans effet sur le thrombus préformé. Ce dernier point indique aussi que la PDI endogène d’origine plaquettaire et endothéliale suffit pour produire une thrombose maximale. En conclusion, la Q3R représente un nouveau mode d’inhibition de la thrombose par une petite molécule dépourvue de toxicité.

Raymond Ardaillou
Cette adresse email est protégée contre les robots des spammeurs, vous devez activer Javascript pour la voir.

Références

1. Jasuja R, et al. J Clin Invest 2012 ; 122 : 2104-13.