© Inserm - Edith Puchelle

On sait qu’une infection des voies respiratoires par Pseudomonas aeruginosa représente pour les sujets atteints de mucoviscidose un risque accru de morbidité et de mortalité. Une étude américaine coordonnée à Seattle, WA, États-Unis, a recherché des facteurs pouvant influencer ce risque par séquençage d’exome [1]. Comme Bertrand Jordan l’a exposé dans ces colonnes, la séquence de tous les éléments codants du génome est un outil souvent efficace [2], parfois plus que les études d’associations. Les auteurs ont procédé à partir d’une série de 1 322 patients classés selon l’âge auquel ils avaient présenté un premier épisode infectieux ou une première culture positive à P. aeruginosa, et ils ont sélectionné pour le séquençage 43 patients infectés très tôt et 48 autres âgés de 14 à 20 ans, et n’ayant pas présenté d’infection, donc des patients aux deux extrémités du spectre.

Un seul gène, DCTN4 (codant la dynactine 4), a été trouvé significativement associé à une infection précoce. Une mutation de DCTN4 a été constatée chez 12 des 43 sujets du premier groupe (en position rs11954652 Phe349Leu chez 9 patients, et rs35772018 Tyr2700Cys chez 3 patients). Aucun des 48 sujets du second groupe ne présentait de mutation de DCTN4. L’une ou l’autre des mutations était associée de façon significative (P = 0,01) à la précocité de la première culture positive ou de l’épisode infectieux. Aucun rapport n’a été constaté avec le type de mutation primaire du gène CFTR (cystic fibrosis transmembrane resistance regulator). Les mutations ont été recherchées et trouvées en étudiant des séries de patients plus importantes, et en particulier comprenant des sujets d’ascendance européenne, éliminant un facteur ethnique.

Les mutations de DCTN4 auraient aussi un rôle dans l’adaptation de P. aeruginosa à l’environnement de l’hôte : l’intervalle entre une première culture positive et l’émergence des souches mucoïdes de P. aeruginosa, traduisant une adaptation de la bactérie à l’environnement et l’apparition de biofilms [3], de mauvais pronostic, est significativement abrégé chez les sujets porteurs de mutation. La dynactine 4 est un composant d’un ensemble moteur qui entraîne les autophagosomes vers les lysosomes avec lesquels ils fusionnent avant la dégradation de leur contenu, en progressant le long des microtubules. On a montré, en effet, l’importance de l’autophagie, contrôle de qualité très conservé, dans la dégradation de protéines endommagées et de microbes, dont un rôle essentiel dans l’élimination de P. aeruginosa [4]. La mutation de DCTN4 réduirait la clairance des bactéries dans les voies respiratoires des patients ou dans les macrophages. L’intérêt de cet article est d’identifier pour la première fois la responsabilité d’un gène modificateur dans une maladie mendélienne.

Dominique Labie
Institut Cochin, Paris, France
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Références

1. Emond MJ, et al. Nat Genet 2012 ; 44 : 886-9.
2. Jordan B. Med Sci (Paris) 2011 ; 27 : 220-2.
3. Lebeaux D, Ghigo JM. Med Sci (Paris) 2012 ; 28 : 727-39.
4. Haspel JA, Choi AM. Am J RespirCrit Care Med 2011 ; 184 : 1237-46.

© Institut Pasteur

Le paludisme reste une cause majeure de létalité : 300 à 500 millions d’infections chaque année, 1,2 million de décès. L’absence de vaccin, le peu de drogues efficaces, l’émergence de résistances des moustiques aux insecticides, tout pousse à la recherche de nouveaux abords. Un travail du Johns Hopkins (Baltimore, États-Unis) tire partie du développement complexe du Plasmodium dans le tube digestif du moustique vecteur [1]. Les gamétocytes ingérés durant un repas sanguin se sont transformés en gamètes mâle et femelle, puis en zygotes dont l’union produite les ookinètes ; ceux-ci gagnent le tube digestif, se différencient en oocystes dont la maturation libère les sporozoïtes qui envahissent les glandes salivaires et sont prêts à infecter un nouvel hôte. Un goulot d’étranglement majeur existe pendant le développement du parasite dans l’intestin du vecteur, et même dans les zones de forte transmission, le moustique ne porte qu’au maximum cinq oocystes. Cette étape est donc une cible privilégiée.

On avait cherché à faire exprimer par les cellules intestinales du vecteur une molécule inhibant le développement du parasite, mais l’obstacle presqu’insurmontable est d’introduire ce transgène dans la population sauvage [2]. Une autre stratégie pour exprimer ces molécules inhibitrices, prônée par les auteurs et décrite par Francis Vavre dans ces colonnes dans un autre contexte [3], est d’utiliser les bactéries symbiontes du microbiote intestinal du vecteur, un processus appelé paratransgenèse. Il y a deux avantages : les bactéries symbiontes et le parasite sont tous deux localisés dans le tube digestif du vecteur, et l’ingestion de sang lors d’une piqûre augmente considérablement le nombre de bactéries intestinales, et donc probablement aussi le taux de molécules antiparasitaires qu’elles expriment. La preuve de concept de l’efficacité de la paratransgenèse a été obtenue expérimentalement chez Trypanosomia cruzi dans la maladie de Chagas, et chez le parasite Plasmodium berghei et son vecteur Anopheles stephensi [4].

Dans ce nouveau travail, les auteurs ont amélioré l’approche en utilisant Pantoea agglomerans, une bactérie symbiotique naturelle, dominante dans le microbiome des vecteurs au Kenya et Mali, et dont la source serait des nectars de fleurs, point important pour une utilisation en plein champ. Pour l’étude, les bactéries ont été adaptées aux environnements des moustiques et leur ont été transmises via un repas sucré. Les bactéries ont été modifiées de façon à exprimer des taux importants de plusieurs molécules antiparasitaires. Le comptage du nombre d’oocystes (après l’ingestion par le moustique d’un repas de sang parasité) évaluait l’efficacité de cette approche : une diminution de 80 à 90 % du nombre d’oocystes, selon les molécules antiparasitaires testées, témoigne du succès de l’approche pour P. falciparum comme P. berghei. Qui plus est, la proportion de moustiques infectés chutait de 80 % également. Le procédé semble efficace sur le parasite humain comme murin, utilisant A. gambiae (africain) ou A. stephensi (asiatique) : la paratransgenèse pourrait donc s’avérer être une stratégie « universelle » quand on saura introduire sur le terrain les bactéries recombinantes dans les moustiques ; des essais préliminaires utilisant des appâts sucrés sont encourageants. Mais il faudra ensuite aborder les problèmes réglementaires et éthiques que ne manquera pas de poser le largage dans la nature de bactéries recombinantes.

Dominique Labie
Institut Cochin, Paris, France
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Références

1. Wang S, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2012 ; 109 : 12734-9.
2. Isaacs AT, et al. PLoS Pathog 2011 ; 7 : e1002017.
3. Vavre F, Mavingui P. Med Sci (Paris) 2011 ; 27 : 953-8.
4. Riehle MA, et al. Int J Parasitol 2007 ; 37 : 595-603.

© Dalloz

Oui, c’est bien ainsi (Genetics of sexual harassment) qu’est annoncée par Nature une étude toute récente qui a l’honneur de figurer dans la rubrique Research highlights mise en ligne le 15 août [1]. L’article, publié par la revue Current Biology [2], s’intitule plus sobrement « Un fondement génétique pour un comportement sexuel altéré chez les souris femelles mutantes ». Il émane d’un excellent laboratoire helvétique et décrit une observation inattendue, effectuée au cours de la construction d’une série de mutants des locus Hoxd destinés à des études sur le développement : il s’avère que des femelles présentant à l’état hétérozygote une délétion des locus Hoxd1 à Hoxd91 poursuivent agressivement les mâles, et mutilent par morsure leurs organes génitaux. Ces animaux ne manifestent pas d’autre anomalie visible et ont par ailleurs un comportement normal, sans agressivité particulière. Ce phénotype n’est pas retrouvé chez les mutants ayant perdu par délétion les gènes Hoxd 4 à 9, ni chez ceux auxquels manquent Hoxd1 à 10 ou Hoxd1 à 13. Les auteurs ont fait l’hypothèse que ce phénotype dominant pouvait être lié à une expression anormale du facteur de transcription codé par le gène Hoxd10, et ont effectivement montré une présence ectopique de cette protéine dans le lobe frontal de l’embryon et surtout dans l’hippocampe chez l’adulte, probablement au niveau des neurones GABAergiques. Les gènes Hoxd sont normalement réprimés dans le cerveau, l’expression de l’un d’eux semble donc modifier spécifiquement le comportement sexuel femelle (les mâles hétérozygotes n’étant pas affectés). Ces résultats sont intéressants et suggèrent une possible contribution de l’hippocampe à la régulation du comportement sexuel. De là à parler de harcèlement sexuel, comme le font l’item de Nature mais aussi (brièvement) les auteurs, il y a toute la distance qui sépare le fait scientifique de l’annonce médiatique.

Bertrand Jordan
CoReBio PACA, case 901
Parc scientifique de Luminy Marseille, France
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Références

1. Genetics of sexual harassment. Nature 2012 ; 488 : 256.
2. Zakany J, Duboule D. Curr Biol 2012; 15 août (online).

© Inserm – Sophie Viaud

La chémérine est une chimiokine aux multiples facettes. Elle agit sur la différenciation des adipocytes et est impliquée dans la stimulation de la lipolyse. Mais elle possède également des propriétés chimioattractantes pour les macrophages, les cellules dendritiques plasmacytoïdes, et les cellules NK (natural killer). L’activation de son récepteur, ChemR23 (ou chemokine-like receptor 1, CMKLR1) conduit à une colocalisation de ces cellules dans les tissus inflammatoires. Cette capacité de la chémérine à attirer les cellules NK a conduit des chercheurs de l’Université de Stanford [1] à explorer son rôle dans l’immunité antitumorale. En utilisant la base GEO du NCBI (National center for biotechnology), ces chercheurs ont d’abord montré que l’expression du gène RARRES2 (retinoic acid receptor responder protein 2) codant la chémérine était diminuée dans les mélanomes ainsi que dans d’autres tumeurs solides (cancers colorectaux, du sein, de la prostate et du poumon). En analysant rétrospectivement deux études cliniques, ils ont montré une corrélation significative entre expression de la chémérine et survie de patients ayant un mélanome. De plus, une corrélation entre cette expression et la présence de cellules NK infiltrant les tumeurs a été observée, suggérant qu’une production locale par les cellules tumorales ou les cellules du tissu normal avoisinant bloquait la progression tumorale. Pour tester cette hypothèse, la croissance de cellules tumorales de mélanome produisant ou non la chémérine a été analysée chez des souris. Les tumeurs sécrétant la chémérine ont poussé beaucoup plus lentement et des infiltrats intratumoraux plus importants de cellules dendritiques conventionnelles, de lymphocytes T et de cellules NK ont été observés, au détriment des cellules myéloïdes suppressives et, de façon plus surprenante, des cellules dendritiques plasmacytoïdes considérées comme étant tolérogènes. La déplétion des cellules NK, et non l’absence des lymphocytes T, a conduit de plus à une accélération de la croissance tumorale, montrant que ce sont bien les cellules NK qui sont responsables de l’action antitumorale de la chémérine. L’utilisation de souris dont le gène codant ChemR23 a été invalidé a confirmé que les cellules NK devaient exprimer ce récepteur pour être sensibles au signal chimioattractant de la chémérine. Enfin, l’injection intratumorale de chémérine a conduit à l’inhibition de la croissance des cellules de mélanome ne secrétant pas cette chimiokine. Tous ces résultats montrent l’intérêt potentiel à manipuler l’axe chémérine-ChemR23 à des fins d’immunothérapie antitumorale dans le mélanome et d’autres tumeurs solides.

Jean-Luc Teillaud
Centre de recherche des Cordeliers
Inserm UMR-S 872, Paris, France
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Références

1. Pachynski RK, et al. J Exp Med 2012 ; 209 : 1427-35.

© 123RF.com

Le lait maternel est admis comme la nourriture optimale du mammifère nouveau-né, il serait riche et protecteur. On sait, cependant, qu’une dyslipidémie génétique peut entraîner la sécrétion d’un lait inflammatoire et toxique pour le nouveau-né [1], ainsi qu’une propension à des maladies chroniques de l’âge adulte. Des chercheurs de l’université du Texas à Dallas ont testé l’hypothèse selon laquelle des troubles analogues seraient dus à des déséquilibres alimentaires de la mère [2]. Les auteurs ont étudié les conséquences du régime hypercalorique (WD pour western diet) chez la souris et les nouveau-nés qu’elle nourrit. On observe chez les nouveau-nés WD une accumulation de lipides, inflammation et alopécie (perte de poils). Des études montrent que la toxicité est d’origine post-natale, s’établissant pendant la lactation et non pas pendant la gestation. L’accumulation est majoritairement celle d’acides gras saturés (FA). Ce sont ces FA à longue chaîne (C16 et C18) - majoritaires dans le lait des mères WD - qui provoquent de façon spécifique une réaction inflammatoire. L’addition au régime des témoins d’acide palmitique (C16) ou d’acide linoléique (C18) montre que l’acide palmitique seul entraîne une alopécie. Les mères exposées au régime WD produisent des céramides (Cer) et des glucosylcéramides à un taux élevé dans leur lait, ainsi que les enzymes assurant la biosynthèse de ces lipides. Les auteurs mettent en évidence au niveau des macrophages le caractère pro-inflammatoire de ces dérivés métaboliques. On avait déjà vu que les récepteurs TLR2 et TLR4 (toll-like receptors) sont des médiateurs d’inflammation et de résistance à l’insuline. Leur double invalidation (DKO) confère aux souriceaux nouveau-nés une résistance au lait toxique et supprime l’alopécie. Il en est de même de l’invalidation de la protéine Myd88 partenaire des TLR. C’est donc la voie de signalisation TLR2/4-Myd88 qui est mise en oeuvre lors de l’inflammation induite par le lait WD. Les auteurs ont exploré un rôle possible de la flore intestinale, mais le syndrome est identique, ou même plus accentué, chez les souris germ-free. L’usage d’un inhibiteur synthétique de TLR4 (TAK-242) s’avère plus efficace pour supprimer les troubles que celui d’un inhibiteur de TLR2, et pourrait être envisagé comme thérapeutique de la toxicité néonatale du lait WD. L’ensemble de ces résultats montre donc un aspect nouveau de l’étiologie et du traitement des troubles inflammatoires de la période néonatale, et montre combien un nouveau-né est sensible au taux et à la composition des lipides du lait. La souris est-elle suffisante pour extrapoler les résultats à l’homme ? La question vaut sûrement d’être posée.

Dominique Labie
Institut Cochin, Paris, France
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Références

1. Wan Y, et al. Genes Dev 2007 ; 21 : 1895-908.
2. Du Y, et al. Genes Dev 2012 ; 26 : 1306-11.

Fresque du palais de Cnossos (Crète)

En Crète, berceau de la civilisation minoenne (et de la légende du Minotaure), des ossements fossiles d’éléphants nains avaient été retrouvés près de Cape Malekas par une paléontologue britannique, Dorothée Bate, en 1902 [1]. Baptisés Elephas (ou Palaeolodoxon) creticus, ils semblaient faire partie des Palaeolodoxons miniatures retrouvés dans les îles de la Méditerranée comme P. cypriotes, découvert lui aussi par D. Bate, ou P. falconeri, retrouvé en Sicile et à Malte, qui ne mesurait pas plus d’un mètre au garrot. Les observations de nanisme insulaire sont nombreuses, allant des caméléons, comme ce minuscule Brookesia micra à Madagascar, jusqu’à l’homme (si l’on admet qu’Homo floresiensis résulte de ce phénomène). Ces éléphants des îles avaient été considérés comme des descendants d’un éléphant de taille normale (3 m de haut au garrot), d’une espèce aujourd’hui éteinte, Palaeoloxodon antiquus, ayant vécu sur le continent européen au pléistocène moyen et supérieur (781 000 - 11 550 ans avant notre ère). Mais des travaux récents viennent de montrer qu’on se trompait et que Palaeolodoxon creticus est en réalité un mammouth nain. Dans un premier temps, des chercheurs du musée d’histoire naturelle de Crète avaient suggéré que l’ADN - extrait d’un fragment d’os retrouvé à Cape Malekas - était plus proche de l’ADN du mammouth que de celui de l’éléphant [2]. Mais leurs résultats avaient été sérieusement mis en doute du fait de l’extrême fragmentation de cet ADN vieux de 800 000 ans [3]. Tout récemment, des chercheurs du musée d’histoire naturelle de Londres viennent de réétudier des molaires de Palaeolodoxon creticus, provenant des spécimens recueillis par D. Bate à Cape Malekas. La taille, la forme des dents, la disposition des lamelles d’émail permettent de conclure que ce fossile appartient à l’espèce des mammouths [4]. Il doit donc être appelé Mammuthus creticus. Le progéniteur est probablement Mammuthus meridionalis qui a disparu d’Europe il y a environ 700 000 ans, bien que M. rumanus, le plus ancien mammouth d’Europe, ne puisse être exclu. Ainsi, le nanisme insulaire s’est produit à la même période pour les deux espèces d’éléphantidés. D’autres mammouths nains ont été découverts comme la forme naine de M. primigenius (le mammouth laineux) découverte dans l’île de Wrangel en Sibérie, ou M. exilis, sur les îles du détroit au large de Los Angeles (CA, États-Unis) dans l’océan pacifique. Mais M. creticus, de la taille d’un éléphanteau, est indiscutablement le plus petit d’entre eux.

Simone Gilgenkrantz
médecine/sciences
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Références

1. Bate DMA. Proc Zool Soc Lond 1907 ; 238-50.
2. Poulakakis N, et al. Biol Lett 2006 ; 2 : 451-4.
3. Orlando, L et al. Biol Lett 2007 ; 3 : 57-9.
4. Herridge VL, Lister AM. Proc R Soc B 2012 ; 279 : 3193-200.