© Dalloz
Oui, c’est bien ainsi (Genetics of
sexual harassment) qu’est annoncée
par Nature une étude toute récente
qui a l’honneur de figurer dans la
rubrique Research highlights mise en ligne le 15 août [1]. L’article, publié par la
revue Current Biology [2], s’intitule plus sobrement « Un fondement génétique pour
un comportement sexuel altéré chez les souris femelles mutantes ». Il émane d’un
excellent laboratoire helvétique et décrit une observation inattendue, effectuée au
cours de la construction d’une série de mutants des locus Hoxd destinés à des études
sur le développement : il s’avère que des femelles présentant à l’état hétérozygote
une délétion des locus Hoxd1 à Hoxd91 poursuivent agressivement
les mâles, et mutilent par morsure leurs organes génitaux. Ces
animaux ne manifestent pas d’autre anomalie visible et ont par
ailleurs un comportement normal, sans agressivité particulière.
Ce phénotype n’est pas retrouvé chez les mutants ayant perdu par
délétion les gènes Hoxd 4 à 9, ni chez ceux auxquels manquent Hoxd1 à 10 ou Hoxd1
à 13. Les auteurs ont fait l’hypothèse que ce phénotype dominant pouvait être lié
à une expression anormale du facteur de transcription codé par le gène Hoxd10, et
ont effectivement montré une présence ectopique
de cette protéine dans le lobe frontal de
l’embryon et surtout dans l’hippocampe chez
l’adulte, probablement au niveau des neurones
GABAergiques. Les gènes Hoxd sont normalement
réprimés dans le cerveau, l’expression de l’un
d’eux semble donc modifier spécifiquement le
comportement sexuel femelle (les mâles hétérozygotes
n’étant pas affectés). Ces résultats sont
intéressants et suggèrent une possible contribution de l’hippocampe
à la régulation du comportement sexuel. De là à
parler de harcèlement sexuel, comme le font l’item
de Nature mais aussi (brièvement) les auteurs, il y
a toute la distance qui sépare le fait scientifique de
l’annonce médiatique.
Bertrand Jordan
CoReBio PACA, case 901
Parc scientifique de Luminy
Marseille, France
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Références
- Genetics of sexual harassment. Nature 2012 ; 488 : 256.
- Zakany J, Duboule D. Curr Biol 2012; 15 août (online).
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© Inserm – Sophie Viaud
La chémérine est
une chimiokine aux
multiples facettes.
Elle agit sur la différenciation
des
adipocytes et est impliquée dans la stimulation de la lipolyse. Mais elle
possède également des propriétés chimioattractantes pour les macrophages,
les cellules dendritiques plasmacytoïdes, et les cellules NK (natural killer).
L’activation de son récepteur, ChemR23 (ou chemokine-like receptor 1,
CMKLR1) conduit à une colocalisation de ces cellules dans les tissus inflammatoires.
Cette capacité de la chémérine à attirer les cellules NK a conduit
des chercheurs de l’Université de Stanford [1] à explorer son rôle dans
l’immunité antitumorale. En utilisant la base GEO du NCBI (National center for
biotechnology), ces chercheurs ont d’abord montré que l’expression du gène
RARRES2 (retinoic acid receptor responder protein 2) codant la chémérine
était diminuée dans les mélanomes ainsi que dans d’autres tumeurs solides
(cancers colorectaux, du sein, de la prostate et du poumon).
En analysant rétrospectivement deux études cliniques, ils
ont montré une corrélation significative entre expression de
la chémérine et survie de patients ayant un mélanome. De
plus, une corrélation entre cette expression et la présence de
cellules NK infiltrant les tumeurs a été observée, suggérant
qu’une production locale par les cellules tumorales ou les
cellules du tissu normal avoisinant bloquait la progression
tumorale. Pour tester cette hypothèse, la croissance de cellules
tumorales de mélanome produisant ou non la chémérine
a été analysée chez
des souris. Les tumeurs
sécrétant la chémérine ont poussé beaucoup plus lentement
et des infiltrats intratumoraux plus importants de cellules
dendritiques conventionnelles, de lymphocytes T et de cellules
NK ont été observés, au détriment des cellules myéloïdes suppressives
et, de façon plus surprenante, des cellules dendritiques
plasmacytoïdes considérées comme étant tolérogènes.
La déplétion des cellules NK, et non l’absence des lymphocytes
T, a conduit de plus à une accélération de la croissance
tumorale, montrant que ce sont bien les cellules NK qui sont
responsables de l’action antitumorale de la chémérine. L’utilisation
de souris dont le gène codant ChemR23 a été invalidé
a confirmé que les cellules NK devaient exprimer ce récepteur
pour être sensibles au signal chimioattractant de la chémérine.
Enfin, l’injection intratumorale de chémérine a conduit
à l’inhibition de la croissance des cellules de
mélanome ne secrétant pas cette chimiokine.
Tous ces résultats montrent l’intérêt potentiel
à manipuler l’axe chémérine-ChemR23 à des
fins d’immunothérapie antitumorale dans le
mélanome et d’autres tumeurs solides.
Jean-Luc Teillaud
Centre de recherche des Cordeliers
Inserm UMR-S 872, Paris, France
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Références
- Pachynski RK, et al. J Exp Med 2012 ; 209 : 1427-35.
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© 123RF.com
Le lait maternel est admis comme la nourriture
optimale du mammifère nouveau-né,
il serait riche et protecteur. On sait, cependant,
qu’une dyslipidémie génétique peut entraîner la
sécrétion d’un lait inflammatoire et toxique pour le nouveau-né [1], ainsi
qu’une propension à des maladies chroniques de l’âge adulte. Des chercheurs
de l’université du Texas à Dallas ont testé l’hypothèse selon laquelle
des troubles analogues seraient dus à des déséquilibres alimentaires de la
mère [2]. Les auteurs ont étudié les conséquences du régime hypercalorique
(WD pour western diet) chez la souris et les
nouveau-nés qu’elle nourrit. On observe chez les
nouveau-nés WD une accumulation de lipides,
inflammation et alopécie (perte de poils). Des études montrent que la toxicité
est d’origine post-natale, s’établissant pendant la lactation et non pas
pendant la gestation. L’accumulation est majoritairement celle d’acides
gras saturés (FA). Ce sont ces FA à longue chaîne (C16 et C18) - majoritaires
dans le lait des mères WD - qui provoquent de façon spécifique une réaction
inflammatoire. L’addition au régime des témoins d’acide palmitique (C16)
ou d’acide linoléique (C18) montre que l’acide palmitique seul entraîne
une alopécie. Les mères exposées au régime WD produisent des céramides
(Cer) et des glucosylcéramides à un taux élevé dans leur lait, ainsi que les
enzymes assurant la biosynthèse de ces lipides. Les auteurs mettent en
évidence au niveau des macrophages le caractère pro-inflammatoire de
ces dérivés métaboliques. On avait déjà vu que les récepteurs TLR2 et TLR4
(toll-like receptors) sont des médiateurs d’inflammation et de résistance
à l’insuline. Leur double invalidation (DKO) confère aux
souriceaux nouveau-nés une résistance au lait toxique et
supprime l’alopécie. Il en est de même de l’invalidation de
la protéine Myd88 partenaire des TLR. C’est donc la voie de
signalisation TLR2/4-Myd88 qui est mise en oeuvre lors de
l’inflammation induite par le lait WD. Les auteurs ont exploré
un rôle possible de la flore intestinale, mais le syndrome
est identique, ou même plus accentué, chez les
souris germ-free. L’usage d’un inhibiteur synthétique
de TLR4 (TAK-242) s’avère plus efficace pour supprimer les
troubles que celui d’un inhibiteur de TLR2, et pourrait être
envisagé comme thérapeutique de la toxicité néonatale
du lait WD. L’ensemble de ces résultats montre donc un
aspect nouveau de l’étiologie et du traitement des troubles
inflammatoires de la période néonatale, et montre combien
un nouveau-né est sensible au taux et à la composition des
lipides du lait. La souris est-elle suffisante pour extrapoler
les résultats à l’homme ? La question vaut sûrement d’être
posée.
Dominique Labie
Institut Cochin, Paris, France
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Références
- Wan Y, et al. Genes Dev 2007 ; 21 : 1895-908.
- Du Y, et al. Genes Dev 2012 ; 26 : 1306-11.
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Fresque du palais de Cnossos (Crète)
En Crète, berceau de la civilisation minoenne (et
de la légende du Minotaure), des ossements fossiles
d’éléphants nains avaient été retrouvés près de
Cape Malekas par une paléontologue britannique,
Dorothée Bate, en 1902 [1]. Baptisés Elephas (ou Palaeolodoxon) creticus, ils
semblaient faire partie des Palaeolodoxons miniatures retrouvés dans les îles de
la Méditerranée comme P. cypriotes, découvert lui aussi par D. Bate, ou P. falconeri,
retrouvé en Sicile et à Malte, qui ne mesurait pas plus d’un mètre au garrot.
Les observations de nanisme insulaire sont nombreuses, allant des caméléons,
comme ce minuscule Brookesia micra à Madagascar, jusqu’à l’homme (si l’on
admet qu’Homo floresiensis résulte de ce phénomène). Ces éléphants des îles
avaient été considérés comme des descendants d’un éléphant de taille normale
(3 m de haut au garrot), d’une espèce aujourd’hui éteinte, Palaeoloxodon
antiquus, ayant vécu sur le continent européen au pléistocène moyen et supérieur
(781 000 - 11 550 ans avant notre ère). Mais des travaux récents viennent
de montrer qu’on se trompait et que Palaeolodoxon creticus est en réalité
un mammouth nain. Dans un premier temps, des chercheurs du musée d’histoire
naturelle de Crète avaient
suggéré que l’ADN - extrait d’un
fragment d’os retrouvé à Cape
Malekas - était plus proche de
l’ADN du mammouth que de celui
de l’éléphant [2]. Mais leurs
résultats avaient été sérieusement mis en doute du
fait de l’extrême fragmentation de
cet ADN vieux de 800 000 ans [3].
Tout récemment, des chercheurs
du musée d’histoire naturelle de
Londres viennent de réétudier des molaires de Palaeolodoxon
creticus, provenant des spécimens recueillis par D. Bate à
Cape Malekas. La taille, la forme des dents, la disposition
des lamelles d’émail permettent de conclure que ce fossile
appartient à l’espèce des mammouths [4]. Il doit donc être
appelé Mammuthus creticus. Le progéniteur est probablement
Mammuthus meridionalis qui a disparu d’Europe il y a environ
700 000 ans, bien que M. rumanus, le plus ancien mammouth
d’Europe, ne puisse être exclu. Ainsi, le nanisme insulaire s’est
produit à la même période pour les deux espèces d’éléphantidés.
D’autres mammouths nains ont été découverts comme
la forme naine de M. primigenius (le mammouth laineux)
découverte dans l’île de Wrangel en Sibérie, ou M. exilis, sur les
îles du détroit au large de Los Angeles (CA,
États-Unis) dans l’océan pacifique. Mais M.
creticus, de la taille d’un éléphanteau, est
indiscutablement le plus petit d’entre eux.
Simone Gilgenkrantz
médecine/sciences
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Références
- Bate DMA. Proc Zool Soc Lond 1907 ;
238-50.
- Poulakakis N, et al. Biol Lett 2006 ; 2 :
451-4.
- Orlando, L et al. Biol Lett 2007 ; 3 : 57-9.
- Herridge VL, Lister AM. Proc R Soc B
2012 ; 279 : 3193-200.
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Il fut un temps où la totalité des connaissances pouvait tenir dans quelques
bibliothèques jalousement gardées car signe de puissance d’un empire. Les encyclopédistes
avaient, par la suite, tenté de briser le monopole du savoir pour en
faire un bien universel. Une telle philosophie revient pleinement à l’ordre du jour
avec le flot d’informations qui submerge le chercheur et le nombre de banques de
données en croissance exponentielle. Exploiter les mines de données et créer des
métadonnées pour interpréter les résultats et ouvrir de nouvelles pistes d’investigation
en essayant d’avoir une vision globale devient crucial.
Le consortium « eagle-i » [1] a été conçu comme un « système
de ressources de découvertes » collectif en réseau pour
faciliter et accélérer l’acquisition de nouvelles connaissances.
Les enseignements tirés de cette initiative ont fait émerger les
points clés à considérer pour généraliser cette véritable révolution
culturelle. Le chercheur est fier de son autonomie intellectuelle
et de sa maîtrise conceptuelle et méthodologique,
de son thème de recherche qui a besoin de confrontation et
de généralisation. Pour que ses données soient disponibles et
consultables, il lui faudrait un niveau élevé de rigueur dans
leur organisation et leur formulation, leur présentation et
leur suivi. Idéalement, il faudrait une sémantique structurée
et interopérable qui permettrait de gérer, en temps réel, les
projets dès leur conception et tout au long de leur progression.
La gestion intelligente des données
personnelles (en respectant la propriété
intellectuelle) pour en faire un bien collectif faciliterait la collaboration
(reproductibilité des résultats, standardisation) et rendrait
la production de données plus efficace et moins onéreuse.
L’aptitude à fournir des données structurées et ordonnées devrait
être valorisée et reconnue par des publications dans des revues
ad hoc. Le projet « eagle-i » a fait travailler ensemble experts en
sémantique de réseaux, ontologues, bibliothécaires et curateurs
de domaines. La pérennité nécessite un soutien institutionnel et
la bibliothèque est un noeud clé dans le dispositif. La formation
« à la bibliographie » devrait donc être complétée
par une formation en statistique, éthique et le rôle
du bibliothécaire devrait être redéfini. Les bibliothécaires
éduquent la communauté tout en faisant leur
propre recherche pour améliorer la maîtrise documentaire
de la communauté scientifique. Ils redeviennent
des acteurs privilégiés dans la progression
des connaissances qu’il faut intégrer et reconnaître,
à leur juste place, dans le processus scientifique.
Jacques Haiech
Raoul Ranjeva
UMR CNR 7200, Faculté de pharmacie de Strasbourg, Illkirch, France
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Références
- Hendel MA, et al. PLoS, Biol 2012 ; 10 : 1-4.
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Vasodilatateur,
mais respecter
la dose prescrite
Le NO (monoxyde d’azote), produit par les cellules endothéliales, est l’un
des acteurs majeurs impliqués dans la régulation du tonus vasculaire. C’est
un puissant vasodilatateur. Il interagit avec son récepteur préférentiel la
guanylate cyclase soluble pour stimuler la production de 3’,5’-guanosine
monophosphate cyclique (GMPc) qui, dans le muscle lisse
vasculaire, active à son tour de manière prédominante
la protéine kinase PKG-Iα. Cependant, dans de nombreux
vaisseaux sanguins, l’activation de la NO synthase
endothéliale conduit à la génération simultanée de NO
et de H2O2 (peroxyde d’hydrogène), ce dernier ayant été
identifié comme l’un des facteurs
hyperpolarisants dérivés de l’endothélium
[1]. Une des cibles de H2O2
est également la PKG-1α, mais par
un mécanisme totalement indépendant
du GMPc. Dans différentes
artères, y compris les artérioles
coronaires humaines, H2O2 produit
la réduction d’un résidu cystéine, entraînant la
dimérisation réversible de PKG-1α, responsable de son activation. Subséquemment,
l’activation de conductances potassiques entraîne la relaxation
du muscle lisse vasculaire [2-4]. Le remplacement de la cystéine 42 de la
PGK-1α murine par une sérine, en fait la simple substitution d’un atome
de soufre par un atome d’oxygène, inhibe les relaxations produites par
H2O2 tout en préservant celles dues au NO ou au GMPc [4]. Chez ces souris
modifiées génétiquement, une altération des réponses endothéliales et une augmentation conjointe des résistances périphériques et de
la pression artérielle sont observées [4]. Cependant, H2O2
peut être également impliqué dans la contraction du muscle
lisse vasculaire, et, chez des souris surexprimant la catalase
spécifiquement dans les cellules endothéliales, la diminution
des concentrations en H2O2 est associée à une hypotension
[1, 5]. Le travail de Prysyazhna et al.
montre de façon élégante qu’un seul
acide aminé de la PGK-1α est suffisant
pour expliquer la vasorelaxation
induite par H2O2 et renforce l’idée
que cette enzyme pourrait avoir un
rôle dans la genèse de l’hypertension
[6]. Cependant, de nombreux travaux
restent à effectuer pour mieux appréhender
le rôle physiopathologique des espèces réactives de
l’oxygène dans la régulation de la fonction vasculaire.
Antoine Bril
Michel Félétou
IRIS et IdRS, Suresnes, France
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Références
- Félétou M. The endothelium, part 1 : multiple functions of the
endothelial cells, focus on endothelium derived vasoactive
mediators. Integrated systems physiology : from molecule
to function to disease. San Rafael (CA): Morgan and Claypool
Life Sciences, 2011.
- Burgoyne JR, et al. Science 2007 ; 317 : 1393-7.
- Zhang DX, et al. Circ Res 2012 ; 110 : 471-80.
- Prysyazhna O, et al. Nat Med 2012 ; 18: 286-90.
- Suvorava T, Kojda G. Biochim Biophys Acta 2009 ; 1787 : 802-10.
- Michael SK, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2008 ; 105 : 6702-7.
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