© Cécile (pivoine rouge)
En 2007, M. Gougerot-Pocidalo décrivait dans ces colonnes les « filets » (NET,
neutrophil extracellular traps) tissés par les polynucléaires (PN) pour attraper les
bactéries et éviter leur dissémination [1], et A. Desjardins et al. y font allusion dans
ce numéro [2]. Faits de chromatine décondensée sur laquelle s’adsorbent des protéines
des granules des PN, ces NET, identifiés in vitro ont beaucoup intrigué et leur
réelle implication dans la défense antibactérienne in vivo suscitait même un certain
scepticisme. Doute levé cet été par deux articles de Cell Host and Microbe [3] et
Nature Medicine [4], qui utilisent une même approche de microscopie intravitale
confocale à spinning disks, qui permet un suivi dynamique précis des phénomènes
cellulaires in vivo avec une phototoxicité minime. Le premier modèle [3] analyse chez
la souris la réponse des PN qui s’accumulent dans les sinusoïdes du foie en réponse à
un signal endotoxique. La formation des NET requiert quatre
étapes séquentielles : migration des PN dans la microcirculation
du foie, adhésion des PN à l’endothélium suivie de celle
des plaquettes aux PN via l’intégrine LFA-1, et enfin expulsion
des NET. Quelques heures après l’injection de bactéries mimant
un épisode septique aigu, la capture des bactéries dans les
sinusoïdes hépatiques est quatre fois supérieure à celle qu’assurent les seules cellules
de Kupffer ; les NET en sont responsables car le blocage des interactions PN-plaquettes
(qui inhibe la formation des NET) ou l’injection de Dnase (qui dissout les NET)
inhibe cette capture accrue, sans modifier le nombre des PN (ni donc la capacité de
phagocytose). Ces NET intrahépatiques certes protègent d’une dissémination hématogène
des bactéries (mesurée au niveau des poumons), mais le mieux étant l’ennemi
du bien, ils induisent des lésions hépatiques, à type de nécrose et congestion sinusoïdale.
La seconde étude [4] visualise la formation des NET sur un fragment de derme
extériorisé lors de la création d’une infection
bactérienne intradermique. Elle confirme
les données précédentes et les complète
par deux observations : la production de ces
NET (donc d’ADN nucléaire) se fait via des
vésicules ou un bourgeonnement de la membrane,
et surtout, elle ne tue pas immédiatement
les PN, qui restent
fonctionnels (phagocytose) alors même qu’une
grande partie de leur noyau est expulsé. L’analyse
de PN humains provenant d’abcès à bactéries
Gram- confirme cette décondensation nucléaire
et identifie des PN anucléés, mais conservant des
granules et donc vraisemblablement capables de bactéricidie. Par
l’étendue de ses filets intravasculaires, la NETosis des PN s’avère
une arme intravasculaire de défense antibactérienne et antivirale
des plus efficaces, mais dont les dommages collatéraux ne sont pas
négligeables. C’est du grand art… les images le prouvent !
Laure Coulombel
médecine/sciences
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Références
- Gougerot-Pocidalo M, et al. Med Sci
(Paris) 2007 ; 23 : 464-5.
- Desjardins A, et al. Med Sci (Paris) 2012 ;
28 : 965-71.
-
McDonald B, et al. Cell Host Microbe 2012 ;
12 : 324-33.
- Yipp BG, et al. Nat Med 2012 ; 18 : 1386-93.
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Mangez moins, vous vivrez plus longtemps ! En effet, pour le ver comme pour le mammifère,
la restriction calorique augmente la longévité. Parmi les mécanismes impliqués,
on note une diminution de la production de cytokines pro-inflammatoires et d’espèces
réactives de l’oxygène, ainsi qu’une augmentation des processus de détoxication et de
réparation de l’ADN. La restriction calorique est également associée à une diminution
de la masse du tissu adipeux des mammifères. L’équipe de R. Kahn (Boston, Ma, États-
Unis), en collaboration avec le centre du vieillissement de la
Mayo Clinic (Rochester, Mn, États-Unis) a recherché en quoi
le vieillissement modifiait l’expression des miARN dans le tissu adipeux sous-cutané
[1]. Les pré-miARN sont exportés dans le cytoplasme et pris en charge par la protéine
Dicer qui les clive en miARN matures. Les auteurs ont tout d’abord constaté que seuls
les miARN matures du tissu adipeux murin diminuaient avec l’âge en corrélation avec
une baisse drastique de Dicer. Or, cette baisse n’a pas lieu lorsque les animaux âgés
sont mis sous restriction calorique pendant trois mois. Cette modulation de Dicer est
spécifique du tissu adipeux et n’est pas observée dans le foie, le rein ou le muscle
squelettique. En revanche, la chute de Dicer est également retrouvée dans des préadipocytes
humains en culture obtenus à partir du tissu sous-cutané de donneurs âgés.
Le stress oxydant a le même effet sur l’expression de Dicer dans des préadipocytes,
sauf si ces derniers sont prétraités avec de l’insuline, connue pour protéger ces cellules
de l’apoptose induite par les espèces réactives de l’oxygène. Pour mieux comprendre
le rôle de Dicer dans la biologie de l’adipocyte, son gène a été inactivé dans ces cellules.
Celles-ci ont alors un temps de doublement plus long et des niveaux d’apoptose
et de sénescence augmentés, ce que reflète
une augmentation de p53. L’expression de
miR-125b, qui diminue avec l’âge dans le tissu
adipeux murin, est inversement proportionnelle à celle de p53. Or,
la transfection du miR-125b dans les cellules invalidées pour Dicer
restaure un niveau quasi normal d’expression de p53 et diminue
l’apoptose. De fait, des niveaux élevés de protéine p53 phosphorylée
ainsi qu’une susceptibilité accrue au stress oxydant sont observés
chez les souris dont le gène Dicer est invalidé
spécifiquement dans le tissu adipeux. Chez le
nématode, la simple haplo-insuffisance de Dicer suffit à diminuer
l’espérance de vie du ver comme le fait la réduction de l’expression
de lin-4 (l’orthologue de miR-125b), alors que la surexpression de
Dicer dans l’intestin augmente leur résistance au stress, leur durée de
vie en conditions normales et leur survie en condition de stress thermique.
Ainsi, la diminution des miARN induite par la chute de Dicer
est un processus conservé au cours du vieillissement mais indépendant
de l’effet de la voie insuline/IGF-1 (insulin growth factor) sur
la longévité. Seul le tissu adipeux semble touché par cette altération
sans que l’on comprenne encore comment celui-ci intervient dans les
altérations systémiques associées au vieillissement.
Hélène Gilgenkrantz
Institut Cochin, Paris, France
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Références
- Mori MA, et al. Cell Metabolism 2012 ; 16 : 336-47.
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© Inserm –
Michel Depardieu
À peine 3 % du
génome : c’est ce
que représentent
nos 21 000 gènes
codant pour des protéines. Quatre vingt dix sept pour cent de nos trois milliards de paires
de bases ne seraient donc que du silence ? Cette découverte étonnante des années 1980
avait même conduit les chercheurs à désigner ces régions non traduites de la molécule
que nous partageons avec tous les être vivants, l’ADN poubelle ou junk DNA. Puis, dans
les années 1990, Fire et Mello, prix Nobel de médecine 2006, découvrent l’interférence
ARN et le monde du silence s’emplit progressivement de tous ces mi-ARN ou si-ARN
qui répriment certains de nos gènes. Environ 1 % de notre
génome trouvait ainsi une utilité dans la régulation des 3 %
codants. Mais qu’en est-il alors des 96 % restants ? Au mois
de septembre 2012, 30 publications relatent, sur une semaine
seulement, des résultats issus de l’exploitation du projet ENCODE (encyclopedia of DNA
elements), démarré il y a environ 10 ans pour comprendre le sens caché de notre ADN non
codant, et regroupant des équipes de 32 institutions différentes. L’étude pilote reposait
essentiellement sur l’analyse de microarrays de différents types cellulaires. Elle a par la
suite bénéficié de l’arrivée des séquenceurs de nouvelle génération et des techniques
de Chip-seq et DNase-seq [1]. Leurs premières conclusions réhabilitent le junk DNA
puisqu’elles aboutissent à un constat pour le moins étonnant : environ 80 % de notre ADN
auraient une utilité, en ce sens que cet ADN est transcrit en petites ou longues molécules
d’ARN non codantes mais essentielles pour la modulation de l’expression des gènes.
Ainsi, contrairement à ce que nous ont appris nos livres, les fondements de notre hérédité seraient plus basés sur l’ARN que sur l’ADN. De nombreuses autres informations sont attendues, mais il faudra sans doute du temps
pour les déchiffrer. À titre d’exemple, pas moins
de 4 millions de régions sont des sites putatifs de
liaison de facteurs de transcription [2]. Naturellement, ces données redonnent un élan à notre
compréhension des maladies humaines. En effet,
beaucoup de ces nouvelles régions fonctionnelles
chevauchent des SNP (single nucleotide polymorphism) associés à une
plus grande ou plus faible susceptibilité de développer telle ou telle
affection, 34 % des SNP étant situés dans des régions de chromatine
ouverte définies par les tests de DNAse-seq. Mais
ce qu’on peut tirer du projet ENCODE ne s’arrête
pas là. L’équipe de M. Snyder (Yale University)
propose une organisation hiérarchique en trois
couches de l’ensemble des facteurs de transcription qui devrait nous
aider à en comprendre le fonctionnement en réseau [3]. Ce travail
permet également d’identifier ce qui, dans notre ADN, nous rend spécifiquement humain. À titre d’exemple, deux de ces régions sont situées à
proximité de gènes impliqués dans la croissance nerveuse et le développement des cônes oculaires. L’institut de recherche national du génome
humain (NHGRI) de Bethesda, qui a investi 288 millions de dollars dans
le projet ENCODE, n’en attendait pas moins !
Hélène Gilgenkrantz
Institut Cochin, Paris, France
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Références
- Encode Project Consortium. Nature 2012 ; 489 : 57-74.
- Maurano MT, et al.Science 2012 ; 337 : 1190-5.
- Gerstein M, et al. Nature 2012 ; 489 : 91-100
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© Inserm – Michel Depardieu
L’usage des antibiotiques (AB) dans la prise en charge des infections a été
générale et bénéfique, posant, cependant, la question d’effets secondaires à
long terme. On sait qu’à doses infrathérapeutiques les AB stimulent la croissance du bétail et leur poids, poulets et porcs en particulier [1]. Pourtant, le
mécanisme n’en a jamais été vraiment compris, et pourrait faire intervenir le
microbiome intestinal. Une équipe de l’Université de New-York a testé cette
hypothèse d’une influence du microbiome intestinal sur l’adiposité [2]. La
flore intestinale est complexe et dense et affecte de multiples fonctions,
dont les réponses immunitaires, l’homéostasie énergétique, les interactions métaboliques. Les auteurs ont administré à des souris C57BL/6J dès le
sevrage des AB à doses faibles (proches de celles utilisées chez le bétail), et observé, par comparaison avec
les témoins, une augmentation de la masse grasse sans
augmentation de poids, ainsi que de la densité minérale
osseuse et du polypeptide insulinotropique dépendant
du glucose (GIP), qui stimule la lipoprotéine lipase. La flore microbienne
intestinale n’est pas quantitativement modifiée, mais
sa composition change avec un rapport firmicules/
bactéries accru, essentiellement dû aux Lachnospiraceae. Le métabolisme hépatique des lipides est
modifié, de même que la concentration dans le
cæcum d’acides gras à chaînes courtes (SCFA), qui
est élevée, comparable à ce qu’on observe chez les
souris génétiquement obèses [3]. Peut-être l’exposition aux antibiotiques sélectionne-t-elle des espèces
microbiennes capables d’extraire plus de calories de carbohydrates complexes, normalement non digérés, qui fournissent les SCFA du caecum, ensuite absorbés et dirigés vers le
foie ? La démonstration de cette fermentation accrue n’est
pas faite. On peut aussi faire l’hypothèse d’une altération de
la différenciation de cellules souches pluripotentes capables
de différenciation dans les voies adipocytaire, ostéoblastique
ou musculaire. Dans le même numéro
de Nature un commentaire discute l’interprétation des auteurs et proposent
d’autres pistes [4]. Les effets énergétiques constatés pourraient être dus
à une action sur les muscles contrôlant le transit intestinal,
ou l’absence de compétition avec des bactéries tuées par les
antibiotiques, libérant de l’énergie pour une absorption nutritionnelle accrue. La complexité du processus est aussi soulignée par le fait qu’on l’observe chez des souris germ-free en
l’absence de tout microorganisme. Ces mécanismes restent à
explorer, afin d’établir un rapport entre l’usage d’antibiotiques
dans la petite enfance et le développement d’une adiposité.
Dominique Labie
Institut Cochin, Paris, France
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Références
- Butaye P, et al. Clin Microbiol Rev 2003 ; 16 : 175-88.
- Cho I, et al. Nature 2012 ; 488 : 621-6.
- Murphy EF, et al. Gut 2010 ; 59 : 1635-42.
- Flint AJ, Nature 2012 ; 488 : 601-2.
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© Inserm - Frank Lafont
Les cellules de
Paneth intestinales
humaines
sécrètent les
défensines HD5 et
HD6, mais seul le peptide HD5 a une fonction antimicrobienne avérée. C’est en
explorant le rôle de HD6 qu’une équipe californienne a identifié que ce peptide
tissait une « toile d’araignée » protéique nanoscopique [1]. Tout commence
- comme toujours - par la construction d’une souris transgénique exprimant
le gène humain codant HD6 (la souris exprime les défensines cryptdins 2 et
3, mais pas d’orthologue de HD6). Contrairement aux souris contrôles, ces
souris HD6 survivent lorsqu’on leur administre une dose
importante de Salmonella typhimurium en intragastrique,
mais, paradoxe, la lumière intestinale contient la même quantité de bactéries
que celle des souris dépourvues de HD6. En revanche, les S. typhimurium sont
quasi absentes des plaques de Peyer et de la rate des souris HD6, comme si les
souris avaient été infectées par un mutant de S. typhimurium (InvA) incapable
d’invasion cellulaire et donc de dissémination.
De fait, la préincubation de S. typhimurium
avec HD6 bloque toute infection in
vitro des cellules intestinales, humaines ou
murines. En revanche, traiter les cellules
par HD6 ne les protège en rien. On ne peut
qu’être admiratif devant l’ingéniosité du
mécanisme que les auteurs ont ensuite
décrypté par des techniques sophistiquées
de résonance plasmonique de surface et de microscopie
électronique : un monomère HD6 qui patrouille dans l’intestin
rencontre initialement un pathogène (S. typhimurium, mais
aussi Yersinia enterocolitica, ou même les glycoprotéines du
VIH) et se lie à une protéine de ce pathogène - probablement
au niveau des flagelles ou des fimbriae. À partir de ce point
d’ancrage, les monomères HD6 s’assemblent en dimères, puis
en un échafaudage de dimères connectés qui forment un filet
- ou nanonet - dont les mailles emprisonnent le pathogène,
bloquant tout accès à la surface cellulaire, et donc toute
invasion. Démonstration en a été faite in vitro comme in vivo.
Un acide aminé, His en position 17 de HD6 est
absolument nécessaire à l’établissement des
interactions électrostatiques interdimères. Sophistication
supplémentaire, HD6 se lie surtout à des protéines non glycosylées
; or la majorité des protéines sécrétées au fond de la
crypte intestinale où résident les cellules de Paneth sont très
glycosylées, elles n’entreront donc pas en compétition avec
les pathogènes, laissant le champ libre à la défense antibactérienne
de HD6. L’application médicale n’est pas bien loin,
puisque les taux de HD5 et de HD6 sont bas dans la maladie
de Crohn, et peut-être faudrait-il les analyser dans d’autres
affections inflammatoires de l’intestin.
Laure Coulombel
médecine/sciences
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Références
- Chu H, et al. Science 2012 ; 337 : 477-81.
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© Inserm - Éric Dehausse
Il ne s’agit ici pas
de l’empreinte rétinienne telle que l’ont
popularisée romans ou films, comme Minority Report. Il s’agit plutôt
d’un prolongement inattendu de ce qu’apprennent tous les étudiants
en sciences de la vie. L’on
sait que les
réflexes pupillaires sont le b.a.ba de l’examen clinique du patient
inconscient pour tester l’intégrité des fonctions vitales
véhiculées par le tronc cérébral. Les « forts en neuro-physiologie » se souviendront même du noyau d’Edinger-Westphal par lequel passe une partie de ce réflexe
impliquant le système parasympathique utilisant l’acétylcholine. Peut-être même une trace mnésique subsiste-t-elle du contrôle noradrénergique du diamètre
pupillaire. Simple affaire de réflexe, donc ? Pourtant,
d’autres systèmes noradrénergiques et cholinergiques,
connus sous le nom de systèmes de neurotransmission
diffus, existent qui président à des activités cérébrales plus complexes, émotionnelles, attentionnelles ou cognitives. Nassar et al.
[1]ont mesuré les modifications du diamètre pupillaire en conditions
de lumière constante dans un paradigme expérimental de prédiction de séries de nombres dans des conditions stables (incertitude attendue) et fluctuantes (incertitude inattendue).
Une corrélation positive a été trouvée dans le premier
cas avec les variations du diamètre pupillaire et dans
le second cas avec le diamètre pupillaire moyen en
conditions de base. Ces expériences suggèrent que les
processus cognitifs à l’origine des prédictions dans
ce paradigme se reflètent dans un
paramètre observable extérieur, probablement dépendant des systèmes de
neurotransmission diffus impliquant le
locus cœruleus. Plus étonnant, modifier le diamètre pupillaire par un stimulus auditif non relevant influence en
retour les processus cognitifs évoqués.
Les applications potentielles évoquées
dans l’avant-propos de Nature Neuroscience [2]concernent la détection
précoce de modifications cognitives
dans certaines maladies neurodégénératives, pas encore de nouveaux scanners d’aéroport…
Jean-Michel Rigo
Biomed Research Institute
Hasselt University, Belgique
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Références
- Nassar MR, et al. Nat Neurosci2012 ; 15 : 1040-6.
- Yu AJ. Nat Neurosci2012 ; 15 : 933-5.
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