© Inserm
Marisa Martin-Faraldo
La mort cellulaire immunogénique de cellules tumorales induite par les
anthracyclines, drogues largement utilisées en chimiothérapie, aboutit au
développement d’une réponse immunitaire adaptative antitumorale où les
lymphocytes T (LT) jouent un rôle essentiel. Cependant, de nouvelles drogues
ciblant la glycolyse des cellules cancéreuses pour bloquer leurs ressources
énergétiques sont actuellement développées. Il était donc tentant d’évaluer
si cette nouvelle classe d’agents anticancéreux avait un impact sur la mort
cellulaire immunogénique. C’est ce que le Dr Ricci et ses collègues de l’Inserm
et de l’université de Nice Sophia Antipolis ont examiné [1]. Ils ont incubé tout
d’abord des cellules de lymphome avec un inducteur
d’apoptose, l’étoposide (ETO) et un analogue non
métabolisable du glucose, le 2-déoxyglucose (2DG), qui bloque la glycolyse.
Cette combinaison accroît effectivement l’apoptose des cellules tumorales.
De plus, le traitement par ETO + 2DG de souris immunocompétentes porteuses
de lymphomes conduit à une réduction des hypertrophies
ganglionnaires plus forte que le seul traitement par l’ETO ; la
durée de vie des animaux est significativement allongée, le
2DG n’ayant aucun effet per se. L’implication d’une immunité
antitumorale dans ce phénomène a été alors suggérée en
utilisant des animaux immunodéficients porteurs de tumeurs :
la combinaison ETO + 2DG n’est alors pas plus efficace que
l’ETO seul. Par ailleurs, l’analyse des ganglions des animaux
immunocompétents traités par ETO + 2DG a montré un nombre
plus élevé de LT CD8+ cytotoxiques, et des cellules dendritiques
incubées in vitro
avec des cellules
tumorales traitées
par ETO + 2DG ont
permis une génération accrue de LT CD8+. Toutes ces données
ont conduit alors au développement de protocoles vaccinaux
chez des souris porteuses de tumeurs. Les chercheurs ont pu
ainsi montrer que l’injection de cellules tumorales tuées par
ETO + 2DG entraîne une protection accrue des animaux qui
reçoivent ultérieurement des cellules
tumorales vivantes. L’explication
serait que le 2DG, un inducteur du stress du réticulum
endoplasmique, conduit à une surexpression de calréticuline
à la surface des cellules tumorales traitées par l’ETO ; or la
calréticuline joue un rôle clé dans le phénomène de mort
immunogénique. Ainsi, le blocage de la glycolyse associé à
l’utilisation d’une chimiothérapie adaptée pourrait renforcer
le potentiel immunogénique des tumeurs, avec l’espoir de
l’induction d’une vaccination antitumorale.
Jean-Luc Teillaud
Centre de recherche des Cordeliers, Inserm UMR-S 872, Paris, France
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Références
- Bénéteau M, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2012 ; 109 : 20071-6.
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La Pythie, prêtresse de l’oracle de Delphes
La souris diabétique
NOD (non
obese diabetic) est
un modèle très étudié
de diabète de type I (T1D) avec production d’autoanticorps dirigés notamment
contre l’insuline. Il était connu depuis les années 1980 qu’existaient des
influences hormonales dans ce diabète murin puisque l’incidence est deux fois
plus importante chez les femelles NOD que chez les mâles, que la castration
augmente l’incidence du T1D chez les mâles et qu’un traitement aux androgènes
confère une protection chez les femelles. Récemment, il est apparu que
les mâles étaient protégés du T1D en condition d’animalerie
exempte d’organisme pathogène spécifique (EOPS) alors
qu’en animalerie axénique, c’est-à-dire totalement exempte de germes (GF
pour germ free), mâles et femelles présentaient la même incidence du T1D [1].
Ainsi, des germes saprophytes de la flore intestinale peuvent-ils être à l’origine
de la fréquence accrue du diabète chez les femelles ? Quel est le lien entre
germes et hormones ? Si les mâles ont un taux de 17 bêta-oestradiol équivalent
en conditions EOPS et GF, en revanche, les femelles ont des taux de testostérone
plus élevés en conditions GF qu’en condition EOPS. L’analyse en spectrométrie
de masse de 183 métabolites sériques a permis d’identifier des différences
entre mâles et femelles en conditions EOPS. Deux hypothèses peuvent donc
être émises : ou bien mâles et femelles ont une flore microbienne différente
induisant des réponses hormonales différentes, ou bien ils répondent différemment
en fonction de leur sexe à une même flore. En testant la composition
des microbiotes mâle et femelle, l’équipe canadienne de J. Danska conclut que
la différence de flore intestinale entre mâle et femelle apparaît à la puberté
et s’accentue à l’âge adulte [1]. Le gavage de femelles NOD par des agents
microbiens de flore mâle induit
une augmentation de leurs taux
de testostérone sans perturber
pour autant leur fertilité, mais
surtout les protège contre le T1D
diminuant leur taux d’autoanticorps anti-insuline. Cette
protection est perdue lorsque l’on traite les femelles avec un
antagoniste du récepteur aux androgènes. Ainsi, ce travail
démontre pour la première fois que l’altération du microbiote
intestinal pourrait être la cause et non la conséquence d’une
maladie auto-immune. Certes, à la différence
de la souris, il n’existe pas de différence
sexuelle dans la prévalence du diabète de type I chez
l’homme mais le sex ratio est déséquilibré pour bien d’autres
maladies auto-immunes, comme la polyarthrite rhumatoïde
ou la sclérose multiple, ouvrant de nouveaux champs de
recherches, mais aussi de nouvelles perspectives thérapeutiques.
La pythie prédisait l’avenir en lisant les exhalaisons
qui s’échappaient du gouffre de Delphes. Nouvelle mantique
à l’heure de la biologie moléculaire, la lecture de l’ADN permit
au généticien d’évaluer le degré de prédisposition à certaines
maladies. Demain, il suffira de donner la composition de sa
flore pour connaître son destin ! Décidément, le monde est de
moins en moins poétique !
Simone Gilgenkrantz
médecine/sciences
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Références
- Markle JG, et al. Science 2013 ; 339 : 1084-8.
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© Inserm-Patrice Latron
Le paludisme cérébral
est une complication
majeure de l’infection
par le Plasmodium
falciparum. Létal dans environ 20% des cas, il peut laisser chez les survivants
des séquelles neurologiques sévères [1]. Le mécanisme pathogénique
comporte une séquestration du parasite dans la microvasculature cérébrale
et une réponse immunitaire excessive, mais il reste imparfaitement défini.
Le groupe de P. Agre de la John Hopkins University (Baltimore, États-Unis)
met en évidence dans un modèle murin l’oedème cérébral et le rôle régulateur
que pourrait avoir le canal aquaporine AQP4 [2]. Un oedème cérébral
avec hypertension intracrânienne est, en effet, fréquent
(environ 80 %) dans le paludisme cérébral. Les auteurs
ont utilisé les souris
C57BL/6 infectées
par P. berghei chez lesquelles l’infection,
sans mimer strictement la maladie
de l’homme, entraîne troubles neurologiques,
coma et décès [3]. AQP4 est une
aquaporine abondante dans le cerveau.
Localisée dans l’interface entre le parenchyme
et les capillaires ou le LCR (liquide
céphalorachidien), plus précisément de
distribution polarisée au niveau des pieds
astrocytaires, au niveau de ces interfaces
avec les capillaires ou le LCR, elle a un rôle majeur dans la
régulation des mouvements aqueux et ses répercussions sur
l’excitabilité neuronale. Son rôle dans le paludisme cérébral
a été suggéré par son expression accrue dans le cerveau des
souris infectées par P. berghei [4]. Employant des méthodes
rigoureuses pour contrer la dégradation de la protéine, les
auteurs du présent travail observent, eux, une diminution des
transcrits AQP4 et de la protéine (immunoblot et marquage
en immunogold) dans le cerveau des animaux malades.
Pourraient être en cause dans cette diminution l’hypoxie,
l’endothéline-1, la thrombine, toutes molécules élevées dans
le paludisme cérébral. Les auteurs ont
confirmé qu’AQP4 a un rôle protecteur
dans le paludisme cérébral en créant
des souris AQP4-nulles. Infectées par
P. berghei, celles-ci ont une maladie plus sévère, une teneur
aqueuse du cerveau supérieure, meurent plus vite que les
animaux témoins. Une expression augmentée d’AQP4 pourrait
donc avoir une action protectrice contre l’oedème cérébral du
paludisme, en aidant à le résorber.
Dominique Labie
Inserm U567-CNRS UMR 8104, Institut Cochin, Paris, France
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Références
- Dorovini-Zis K, et al. Am J Pathol 2011 ; 178 : 2146-58.
- Promeneur D, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2013 ; 110 : 1035-40.
- White NJ, et al. Trends Parasitol 2010 ; 26 : 11-5.
- Ampawong S, et al. Int J Clin Exp Pathol 2011 ; 4 : 566-74.
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Les anticorps monoclonaux (AcM) font désormais partie de
l’arsenal thérapeutique en oncologie. Parmi les AcM dirigés
contre des antigènes tumoraux, le trastuzumab est dirigé
contre la molécule HER2/neu qui est surexprimée dans 20 à
30 % des cancers du sein. L’utilisation en clinique du trastuzumab combinée
à différentes chimiothérapies améliore la survie des patientes. L’AcM induit
un arrêt du cycle cellulaire et une apoptose des cellules tumorales, ainsi
qu’une lyse de ces cellules par les cellules natural killer, les macrophages
ou les monocytes. Il a été montré dans un modèle de souris porteuses de
tumeurs neu++ que l’activité antitumorale du trastuzumab était également
associée à sa capacité à induire une réponse adaptative à long terme, et en
particulier une réponse des lymphocytes T (LT) CD8+ mémoire [1]. Une étude
plus récente du même groupe montre que les LT CD4+ périphériques et intratumoraux
ont un rôle pivot dans la protection des souris, dès le
début du traitement et pendant toute la durée de l’inoculation
de l’AcM [2]. Le rôle des LT CD4+ dans ce modèle n’est pas lié à
leur fonction auxiliaire dans la production des anticorps par les
lymphocytes B, et n’est pas uniquement associé à leur contribution
dans l’induction et le maintien des populations de LT CD8+
mémoire. Les LT CD4+ ont en effet une activité antitumorale
propre dépendante de la production d’interféron γ (IFN-γ) et
indépendante des LT CD8+. Les LT CD4+ peuvent interagir directement
avec les cellules tumorales à la surface desquelles l’expression
des molécules
de classe II
du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH-II) est augmentée
en présence d’IFN-γ produit dans le microenvironnement
tumoral. L’étude montre également que l’expression
du ligand de CD40 (CD40L) dans le microenvironnement
tumoral est essentielle à l’efficacité thérapeutique de l’AcM,
et suggère que les interactions CD40/CD40L, qui ont un rôle
important dans l’activation des macrophages et des cellules
présentatrices de l’antigène au sein de la tumeur, contribuent
à la régression tumorale. Ces travaux sont importants
pour la conception de nouvelles stratégies thérapeutiques
en oncologie, et confortent notamment
l’idée d’utiliser des AcM anti-CD40 (ou
anti-OX40) en combinaison avec d’autres thérapies
anticancéreuses afin d’optimiser la réponse
adaptative antitumorale.
Sophie Sibéril
Centre de recherche des Cordeliers, Inserm UMRS-872, Paris, France
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Références
- Park S, et al. Cancer Cell 2010 ; 18 : 160-70.
- Mortenson ED, et al. Clin Cancer Res 2013 ; 19 : 1476-86.
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© technitele-antenne.fr
Les opérations de toilettage (grooming) sont communes à beaucoup
d’animaux, pour éliminer des débris, des parasites, des pathogènes, des
produits chimiques irritants. Chez les insectes, un toilettage régulier
porte sur les antennes même en milieu dépourvu de contaminant ; que
cherchent-ils à éliminer ? Cette question a été étudiée par une équipe
de l’Université de Raleigh (NC, États-Unis) [1]. En observant la blatte
américaine, Periplaneta americana, on constate le dépôt à la surface
des antennes d’une substance luisante, présumée
être une sécrétion naturelle. Les auteurs ont alors
mené leur recherche dans deux directions : quelle est la nature chimique
du matériel accumulé ? le phénomène existe-t-il chez des insectes appartenant
à trois ordres différents, la blatte germanique, Blattella germanica,
le termite, Camponotus pennsylvanicus, et la mouche domestique,
Musca domestiqua ? Sur une antenne non toilettée pendant 24 heures un
scan en microscopie électronique montre qu’un matériel non structuré
obture les sensilles qui permettent aux odeurs d’atteindre les neurones
récepteurs olfactifs et en particulier de détecter une phéromone produite
par la femelle, la périplanone-B. Les composants ont été identifiés
grâce à une analyse par chromatographie gazeuse : il s’agit d’hydrocarbures
(CHC) solubles dans
l’hexane. Chez les 3 autres
espèces citées, on retrouve le
même phénomène d’accumulation
sur l’antenne non toilettée
par comparaison avec
l’antenne témoin sans différence
qualitative des CHC. On
constate aussi une différence
d’accumulation de contaminants chimiques externes,
volatiles ou non, entravant de la même façon la sensibilité
olfactive aux phéromones ou à d’autres odorants. Le grooming
interfère donc avec l’olfaction
en réglant l’efflux des CHC à
la surface épicuticulaire des antennes et des sensilles. Il
s’oppose à la déperdition aqueuse, fait barrière à la pénétration
de pathogènes, facilite la reconnaissance d’espèce
ou de sexe. L’observation montre que le dépôt des CHC
est permanent et que son toilettage doit en permanence
faciliter l’olfaction et prévenir une possible dessiccation.
Les CHC adsorbent, constamment aussi, et solubilisent des
contaminants chimiques d’environnement, et cet équilibre
interfère avec l’olfaction et la gustation. Des odorants
absorbés dans les CHC peuvent stimuler les neurones
récepteurs longtemps après que l’odeur est dissipée. On
voit donc qu’en toilettant leurs antennes les blattes, que
nous ne considérons pas a priori comme des modèles de
propreté, réalisent un équilibre subtil de maintien de
l’homéostasie entre sécrétion et pollution.
Dominique Labie
Inserm U567-CNRS UMR 8104,
Institut Cochin, Paris, France
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Références
- Böröczky K, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2013 ; 110 : 3615-20.
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© Kessinger
Publishing
On se souvient peutêtre
de cette affirmation
soutenue - contre toute
évidence - par certains
trotskystes jusque dans
les années 1990 : « les forces productrices ont cessé de croître » (et donc
la crise finale du capitalisme est proche). L’examen de la courbe que publie
et met à jour le National Human Genome Research Institute (NHGRI) [1]
suggère, elle, et contre toute attente, que le coût du séquençage d’ADN
pourrait avoir cessé de baisser. Nous nous étions tellement habitués,
depuis bientôt dix ans, à la chute vertigineuse du prix du génome, que le
soudain arrêt de cette dégringolade, clairement visible sur le graphique,
nous prend par surprise ! On dirait même que la courbe
a légèrement remonté fin 2012. Notons bien qu’il
s’agit du coût total d’un génome humain de bonne
qualité (redondance 30X), incluant machines,
réactifs, informatique, préparation des librairies,
main d’oeuvre et administration, et jusqu’à la
soumission aux bases de données. Que se passet-
il donc ? Les machines ont-elles atteint leurs
limites ? Ou bien, maintenant que, aux États-Unis,
les assurances acceptent de couvrir le séquençage
clinique, n’y a-t-il plus une motivation aussi forte
à faire baisser
les coûts ? En
tous cas, si
la tendance
se confirme,
le « génome à
1 000 dollars »
n’est pas aussi
proche que l’on
pouvait le penser. Cela dit, le coût d’une bonne interprétation
de la séquence obtenue se compte déjà en milliers
de dollars américains, ce qui relativise un peu l’impact du
prix du séquençage, compte tenu de
son niveau actuel. Et, même si les techniques
de « nouvelle nouvelle génération » tardent un peu
à entrer en lice, elles pourraient bien réinfléchir la courbe
vers le bas d’ici une ou deux années.
Bertrand Jordan
CoReBio PACA, case 901, Parc scientifique de Luminy, 13288 Marseille Cedex 9, France
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Références
- https://www.genome.gov/sequencingcosts/
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