© Inserm - Bruno Clément
Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est une tumeur primitive du foie très
hétérogène sur le plan moléculaire. Ainsi, plus de 20 % des CHC présentent
une mutation du gène suppresseur de tumeur TRP53, en association avec une
instabilité génomique et un pronostic plus sévère. Ces tumeurs dont TRP53 est
mutée expriment une signature de « cellules souches » [1], renforçant l’idée
qu’une cellule souche - ou progénitrice - pourrait être à l’origine du processus
tumoral. Or, le gène suppresseur de tumeur TRP53 est également connu
pour limiter l’autorenouvellement de cellules souches dans différents tissus.
L’équipe allemande de Lenhard Rudolph a donc cherché à savoir si la délétion
de ce gène, lorsqu’elle est induite sélectivement dans les hépatocytes, était
en soi tumorigène [2]. Chez la souris, l’invalidation conditionnelle hépatique
de p53 dès 10 jours de vie embryonnaire induit le développement de tumeurs
du foie en 14 à 20 mois avec une forte pénétrance, supérieure encore chez les
mâles. Les cellules tumorales expriment des marqueurs hépatocytaires comme
l’albumine, cholangiocytaires comme CK19, ou de cellules progénitrices
comme Ov6. Des cellules issues des tumeurs p53-/- et triées sur l’expression
ou l’absence d’expression de marqueurs de cellules souches comme CD133,
CD90, CD13 ou ckit, ont la même tumorigénicité quand elles sont réimplantées
in vivo chez l’animal immunodéprimé, suggérant que leur potentiel tumoral
n’est pas restreint à une sous-population cellulaire donnée. Les cellules
progénitrices hépatiques non
tumorales issues de ces souris dont le gène p53 est invalidé maintiennent
leur bipotence avec l’âge, contrairement à
leurs homologues sauvages. En revanche,
elles expriment, comme les hépatocytes
primaires p53-/-, une instabilité chromosomique.
Enfin, le potentiel tumoral de ces
cellules progénitrices ou d’hépatocytes
issus de souris p53-/- âgées de deux ou huit
mois, testé in vivo chez la souris immunodéprimée,
augmente avec l’âge. Ces observations
ne permettent pas néanmoins de
discriminer entre les deux hypothèse en lice sur l’origine cellulaire
de la tumeur : cellule souche ou dédifférenciation d’un
hépatocyte. En effet, qu’elles proviennent d’hépatocytes ou
de cellules progénitrices, les tumeurs qui se développent in
vivo après transplantation de ces deux types de cellules sont
identiques à celles qui se développent in vivo chez l’animal
p53-/-. Il s’agit donc là de la première démonstration que la
seule délétion de p53 est protumorale dans un organe solide
comme le foie, ce qui n’est pas le cas dans l’intestin ou le cerveau.
Les mécanismes à l’origine de cette transformation
restent à découvrir, mais on peut déjà supposer que les anomalies
chromosomiques observées y jouent un rôle majeur.
Hélène Gilgenkrantz
Institut Cochin, Paris, France
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Références
- Woo HG, et al. Gastroenterology 2011 ; 140 : 1063-70.
- Katz SF, et al. Gastroenterology 2012 ; 142 : 1229-39.
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