Les lésions des podocytes glomérulaires sont un facteur
clé des glomérulopathies avec protéinurie, et la destruction
des podocytes annonce la progression de la maladie
vers l’insuffisance rénale chronique. Le récepteur de la
prorénine (RPR) est fortement exprimé dans les podocytes. Il s’agit d’une
protéine transmembranaire dont le domaine extracellulaire stimule l’activité
catalytique de la prorénine et de la rénine, aboutissant à la production
d’angiotensine I à partir de l’angiotensinogène. En outre, via ce récepteur,
rénine et prorénine peuvent activer la voie des ERK et de la p38 [1]. Récemment,
un nouveau rôle du RPR a été découvert, celui de sous-unité (ATP6AP2) de la
pompe à protons, H+-ATPase, vacuolaire [2]. Pour démontrer l’importance de
cette fonction Y. Oshima et al. [3] ont étudié des souris Atp6ap2CKO, dont le
RPR peut être invalidé de façon conditionnelle dans les podocytes. Ces souris
meurent d’insuffisance rénale au cours du premier mois de leur vie. L’examen
histologique montre quelques modifications précoces et la microscopie électronique
des lésions typiques
du syndrome néphrotique.
L’expression de la néphrine et
de la podocine, deux protéines
du diaphragme de fente absentes dans des syndromes néphrotiques
congénitaux, est très diminuée dans les podocytes. La mort
progressive des podocytes se traduit par la diminution progressive
des cellules exprimant WT1, un marqueur nucléaire des podocytes.
Il existe un dysfonctionnement du processus autophagique, que
traduit l’accumulation des vacuoles autophagiques exprimant
LC3. L’absence d’ATP6AP2, responsable de l’acidification du milieu
intravacuolaire et ainsi de l’endocytose et de la dégradation
des protéines issues du métabolisme cellulaire, en serait responsable.
Des résultats analogues, enrichissement en marqueurs
des autophagosomes et des lysosomes, ont été rapportés
par F. Riediger et al. [4] dans ce même modèle des souris
Atp6ap2CKO. Ce défaut d’acidification et l’accumulation de
vésicules positives pour LC3 et LAMP2 sont observés in vitro dans
des podocytes humains en culture après réduction de l’expression
de ATP6AP2 par ARN interférence, dans des cultures de
podocytes murins n’exprimant pas le RPR, après blocage pharmacologique
de la H+-ATPase vacuolaire par la bafilomycine.
On peut conclure de ces deux études que le RPR est essentiel au
bon fonctionnement et à la survie des podocytes via le contrôle
du processus d’autophagie, du pH des lysosomes et de l’intégrité
du cytosquelette. Ainsi, prorénine et rénine, bien connues
dans la régulation de la pression artérielle, interviennent-elles
aussi dans le turn over intracellulaire des protéines. Le lien
entre ces deux effets reste toujours mystérieux.
Raymond Ardaillou
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Références
- Nguyen G, et al. Med Sci (Paris) 2002 ; 18 : 686-8.
- Kinouchi K, et al. Circ Res 2010 ; 107 : 30-4.
- Oshima Y, et al. J Am Soc Nephrol 2011 ; 22 : 2203-12.
- Riediger F, et al. J Am Soc Nephrol 2011 ; 22 : 2193-202.
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