| Un flavonoïde comme nouvel antithrombotique (brèves ; 07/09/2012) |
© Inserm Marie-Françoise Bellin La protéine disulfide isomérase (PDI) est une oxydoréductase présente essentiellement dans le réticulum endoplasmique. Elle catalyse la formation post-translationnelle de liaisons disulfures (SH) et sert de chaperon aux protéines durant leur repliement. On la trouve également dans la membrane cellulaire, en particulier celle des plaquettes qui la sécrètent lors de la formation du thrombus. Celle-ci est bloquée suite à l’inhibition de l’enzyme par des anticorps spécifiques ou par des composés réagissant avec les radicaux SH. Malheureusement, ces composés sont peu spécifiques et toxiques. Jasuja et al. [1] ont identifié, à partir d’une librairie de 3 000 molécules, la quercétine-3-rutinoside (Q3R), un flavonoïde commun dans l’alimentation humaine, comme un inhibiteur sélectif et bien toléré de la PDI. L’inhibition est réversible et caractérisée par un Kd de 2, 8 μM. La Q3R est un inhibiteur spécifique comme le montre son manque d’effet sur les autres oxydoréductases. La Q3R alimentaire est hydrolysée en quercétine dans l’intestin, puis en divers métabolites. Leur activité inhibitrice nécessite la présence dans la molécule d’une liaison 3-O-glycoside. In vitro, la Q3R inhibe l’agrégation des plaquettes humaines et murines et la formation de thrombine en présence de cellules endothéliales humaines. Elle agit sur les plaquettes en bloquant l’effet, sur le récepteur PAR4 de la thrombine, de leurs agonistes peptidiques. La PDI sécrétée par les cellules endothéliales intervient sur la formation de fibrine, effet inhibé par la Q3R. Cette molécule inhibe également la formation du thrombus in vivo dans un modèle de thrombose chez la souris par exposition au laser des artérioles du crémaster (muscle du testicule). Cet effet in vivo est aussi important que celui obtenu avec des anticorps spécifiques (71 % d’inhibition après administration de 0,1 mg/kg de Q3R). Des résultats semblables sont observés après administration orale, prouvant ainsi que les métabolites de la digestion intestinale de la Q3R sont également actifs. La Q3R est efficace dans les autres modèles testés de thrombose expérimentale. La dernière étape fut de montrer que la PDI est bien la cible de la Q3R. D’une part, les flavonoïdes ne bloquant pas l’activité de la PDI in vitro sont inefficaces in vivo. D’autre part, l’effet inhibiteur de la Q3R in vivo est supprimé lorsqu’on la fait suivre de l’administration d’un excès de PDI exogène recombinante alors que la PDI seule, en l’absence de perfusion préalable de Q3R, est sans effet sur le thrombus préformé. Ce dernier point indique aussi que la PDI endogène d’origine plaquettaire et endothéliale suffit pour produire une thrombose maximale. En conclusion, la Q3R représente un nouveau mode d’inhibition de la thrombose par une petite molécule dépourvue de toxicité. Références
|