| Les facteurs de la parité en génétique (brèves ; 25/07/2012) |
© Simone L’inactivation d’un chromosome X chez les femelles de mammifères est un mécanisme compensateur qui éteint les quelque 2 000 gènes portés par le deuxième X. Elle se fait précocement au cours du développement embryonnaire, au hasard sur l’X paternel ou maternel, sous l’action du centre inactivateur (Xic) qui orchestre l’initiation de l’inactivation (XCI). Le mécanisme de cette inactivation a été remarquablement visualisé de façon spatiotemporelle pendant la différenciation précoce de cellules souches embryonnaires (ES) de souris par une équipe française [1]. Mais quels sont les facteurs contrôlant cet étonnant mécanisme ? Le centre inactivateur produit un transcrit non codant, Xist, capable d’inactiver les gènes portés par l’X, mais qui peut être inhibé par un autre gène non codant, Tsix, qui bloque la production de Xist. Une équipe hollandaise vient d’expliciter le mécanisme en montrant l’action de deux facteurs importants qui le régissent [2]. RNF12 (pour ring finger protein 12) est un activateur dose-dépendant de XCI. Dans des culture in vitro de lignées de cellules ES de souris, le rôle de Rnf12 apparaît clairement : dans les cellules Rnf12-/- l’inactivation au hasard diminue. En revanche, dans les cellules ayant des copies additionnelles de Rnf12, l’inactivation se produit même dans des cellules mâles XY et, chez les cellules femelles, les deux X peuvent être inactivés. Par quel mécanisme ? En 2010, le rôle de Rex1 (ou Zfp42,) ce facteur de pluripotence présent dans les cellules souches, a été démontré [3]. Il est la cible de Rnf12 qui cause son ubiquitinylation et sa dégradation par le protéasome. Dans les cellules où Rnf12 est invalidé, on note une élévation de Rex1. Celui-ci possède des sites de liaison avec les régions régulatrices Xist et Tsix. Sa surexpression dans les cellules femelles inhibe la transcription de Xist et, par suite, l’inactivation de l’X. Inversement, dans les cellules ES murines mâles Rex1+/-, on observe des inactivations ectopiques. Les auteurs en concluent que l’initiation de l’inactivation de l’X résulte d’une catalyse de REX1 dépendante de la dose de RNF12. La dose de RNF12 étant plus élevée dans les cellules femelles en voie de différenciation, la dérépression de Xist se fera uniquement chez elles. Il faut cependant noter que toutes ces études ont été réalisées sur des lignées murines. Or, on sait depuis longtemps que les résultats obtenus chez la souris ne peuvent systématiquement être étendus aux autres espèces, la cinétique de la mise en place de l’inactivation de l’X diffère en effet d’une espèce à l’autre [4]. Références
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