| À elle seule, la délétion de p53 suffit à induire un cancer du foie ! (brèves ; 25/06/2012) |
© Inserm - Bruno Clément Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est une tumeur primitive du foie très hétérogène sur le plan moléculaire. Ainsi, plus de 20 % des CHC présentent une mutation du gène suppresseur de tumeur TRP53, en association avec une instabilité génomique et un pronostic plus sévère. Ces tumeurs dont TRP53 est mutée expriment une signature de « cellules souches » [1], renforçant l’idée qu’une cellule souche - ou progénitrice - pourrait être à l’origine du processus tumoral. Or, le gène suppresseur de tumeur TRP53 est également connu pour limiter l’autorenouvellement de cellules souches dans différents tissus. L’équipe allemande de Lenhard Rudolph a donc cherché à savoir si la délétion de ce gène, lorsqu’elle est induite sélectivement dans les hépatocytes, était en soi tumorigène [2]. Chez la souris, l’invalidation conditionnelle hépatique de p53 dès 10 jours de vie embryonnaire induit le développement de tumeurs du foie en 14 à 20 mois avec une forte pénétrance, supérieure encore chez les mâles. Les cellules tumorales expriment des marqueurs hépatocytaires comme l’albumine, cholangiocytaires comme CK19, ou de cellules progénitrices comme Ov6. Des cellules issues des tumeurs p53-/- et triées sur l’expression ou l’absence d’expression de marqueurs de cellules souches comme CD133, CD90, CD13 ou ckit, ont la même tumorigénicité quand elles sont réimplantées in vivo chez l’animal immunodéprimé, suggérant que leur potentiel tumoral n’est pas restreint à une sous-population cellulaire donnée. Les cellules progénitrices hépatiques non tumorales issues de ces souris dont le gène p53 est invalidé maintiennent leur bipotence avec l’âge, contrairement à leurs homologues sauvages. En revanche, elles expriment, comme les hépatocytes primaires p53-/-, une instabilité chromosomique. Enfin, le potentiel tumoral de ces cellules progénitrices ou d’hépatocytes issus de souris p53-/- âgées de deux ou huit mois, testé in vivo chez la souris immunodéprimée, augmente avec l’âge. Ces observations ne permettent pas néanmoins de discriminer entre les deux hypothèse en lice sur l’origine cellulaire de la tumeur : cellule souche ou dédifférenciation d’un hépatocyte. En effet, qu’elles proviennent d’hépatocytes ou de cellules progénitrices, les tumeurs qui se développent in vivo après transplantation de ces deux types de cellules sont identiques à celles qui se développent in vivo chez l’animal p53-/-. Il s’agit donc là de la première démonstration que la seule délétion de p53 est protumorale dans un organe solide comme le foie, ce qui n’est pas le cas dans l’intestin ou le cerveau. Les mécanismes à l’origine de cette transformation restent à découvrir, mais on peut déjà supposer que les anomalies chromosomiques observées y jouent un rôle majeur. Références
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