Les diarrhées familiales d’origine génétique
sont nombreuses et le plus souvent transmises
en récessivité. Une équipe norvégienne vient
d’étudier une grande famille atteinte de diarrhée
chronique, avec météorisme, obstruction
intestinale, oesophagite et, chez certains sujets, maladie de Crohn [1]. L’étude de
l’arbre généalogique (32 membres sur 4 générations) montrait une transmission
dominante évidente. L’analyse de liaison (sur 11 malades et 14 bien- portants)
a révélé une région d’intérêt en 12p dans laquelle se trouvait un candidat fort
intéressant : le gène GUCY2C. Celui-ci code en effet la guanylate cyclase C ou
GC-C, récepteur intestinal situé au pôle apical des cellules
épithéliales intestinales et se liant à la guanyline endogène
ainsi qu’à des toxines bactériennes, comme la toxine thermostable (STa)
d’Escherichia coli. Cette dernière stimule la GC-C, avec augmentation des GMPc
(nucléotides cycliques), ce qui entraîne la perte des électrolytes. Le séquençage
de l’exome (HiSeq Illumina) a montré qu’effectivement
les malades sont porteurs hétérozygotes d’une mutation
prédisant le remplacement d’une sérine par une
isoleucine dans le codon 840 (p.ser840ile). Cette sérine
est très conservée dans les espèces animales et aucune
mutation analogue n’a été trouvée dans la dbSNP
database chez 190 donneurs. Des études fonctionnelles
comparatives des GC-C normale et mutée ont ensuite
été effectuées sur des cellules HEK93T. Dans les cellules
HEK293T transfectées avec la forme mutée, l’activité
basale de GC-C est la même que dans les cellules normales. Après 72 heures,
l’addition de STa (entérotoxine
thermostable), ou
de concentrations variables
d’uroguanyline et de guanyline
- trois ligands de l’enzyme - aboutit à une hyperactivation de
la GC-C mutée. Il en résulte une augmentation de la production
de guanosine monophosphate cyclique, cGMP, laquelle active la
protéine kinase GII, entraînant la phosphorylation du canal CFTR
(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). Il y a
sécrétion accrue de chlore via CFTR et,
en conséquence, un gradient osmotique
se crée avec perte d’ions sodium, et donc d’eau, dans la lumière
intestinale. On aurait ainsi ici une sorte de modèle génétique de
knock-in de l’infection à E. coli. Le spectre des symptômes observés
dans cette famille recouvre celui du syndrome de l’intestin
irritable et de la maladie de Crohn. L’obstruction de l’intestin
grêle et les oesophagites suggèrent que la mutation est à la fois
responsable de l’inflammation et des troubles de la motilité
intestinale. Ainsi, cette implication de GUCY2C, observée pour la
première fois dans une diarrhée familiale, indique l’importance de
la voie GC-C-CFTR et l’intérêt de son étude pour comprendre les
mécanismes intervenant dans certaines diarrhées chroniques.
Simone Gilgenkrantz
médecine/sciences
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Références
- Fiskerstrand T, et al. N Engl J Med 2012 ; 366 : 1586-95.
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