La famille des protéine phosphatases PP2A

Une cible stratégique pour les virus et pour la transformation tumorale

Targeting of PP2A enzymes by viral proteins and cancer signalling

Angélique N. Godet¹, Julien Guergnon^1,2**, Amandine Galioot¹, Pierre-Barthélémy Falanga¹, Jean-Hervé Colle^3***, Xavier Cayla^4**** et Alphonse Garcia^1*

¹ Laboratoire E3 phosphatases, unité signalisation moléculaire et activation cellulaire (SMAC), Institut Pasteur, 25, rue du Docteur Roux, 75015 Paris, France
² Inserm UMR-S 945, Laboratoire infection et immunité, Université Pierre et Marie Curie, 91, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France
³ Unité de biologie des populations lymphocytaires, Institut Pasteur, 25, rue du Docteur Roux, 75015 Paris, France
⁴ Neurobiologie intégrative de la reproduction, UMR 6175 Inra-CNRS-Université de Tours-Haras nationaux, centre Inra de Tours, PRC, 37380 Nouzilly, France

^* agarcia@pasteur.fr
^** julien.guergnon@upmc.fr
^*** jean-herve.colle@pasteur.fr
^**** xavier.cayla@tours.inra.fr

Résumé

Les holoenzymes de la famille des protéine phosphatases 2A (PP2A) représentent 1 % des protéines de la cellule eucaryote et constituent la majorité de l’activité sérine/thréonine phosphatase de ces cellules. Ces holoenzymes contiennent un noyau dimérique appelé « core », formé d’une sous-unité catalytique (C) et d’une sous-unité structurale (A), auquel peut être associée une sous-unité régulatrice (B) variable. Initialement considérées comme des enzymes constitutivement actives, les PP2A peuvent être régulées par des modifications post-traductionnelles ou par l’induction des sous-unités régulatrices de type B qui en contrôlent l’activité. Lors des deux dernières décennies, des études basées sur l’interaction fonctionnelle de PP2A avec des protéines virales ont permis d’identifier des voies de signalisation critiques pour la biologie des virus et pour l’induction des processus tumoraux. À ce jour, on a déjà identifié une douzaine de virus différents (ADN/ARN et rétrovirus) codant pour des protéines virales associées à des PP2A. Nous analysons dans cette revue une stratégie basée sur l’interaction de protéines virales avec les protéines PP2A qui aboutit à une dérégulation spécifique de certaines voies de signalisation cellulaires. L’impact du ciblage viral des PP2A sur la recherche biomédicale et sur le développement de nouvelles approches thérapeutiques contre le cancer sera aussi discuté.

Abstract

Protein phosphatase 2A (PP2A) is a large family of holoenzymes that comprises 1% of total cellular proteins and accounts for the majority of Ser/Thr phosphatase activity in eukaryotic cells. PP2A proteins are made of a core dimer, composed of a catalytic (C) subunit and a structural (A) subunit, in association with a third variable ­regulatory (B) subunit. Although initially considered as a constitutive housekeeping enzyme, PP2A is indeed highly regulated by post-translational modifications of its catalytic subunit or by the identity of a regulatory type B subunit, which determines substrate specificity, subcellular localization and enzymatic activity of a defined holoenzyme. During the two last decades, multiple studies of structural and functional regulation of PP2A holoenzymes by viral proteins led to the identification of critical pathways for both viral biology and tumorigenesis. To date a dozen of different viruses (ADN/ARN or retrovirus) have been identified that encode viral proteins associated to PP2A. In this review, we analyze a biological strategy, used by various viruses based on the targeting of PP2A enzymes by viral proteins, in order to specifically deregulate cellular pathways of their hosts. The impact of such PP2A targeting for biomedical search, and in further therapeutic developments against cancer, will also be discussed.