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Numéro
Med Sci (Paris)
Volume 28, Numéro 6-7, Juin–Juillet 2012
Page(s) 572 - 574
Section Nouvelles
DOI http://dx.doi.org/10.1051/medsci/2012286005
Publié en ligne 16 juillet 2012

Le syndrome d’Angelman : défaut d’expression d’un gène soumis à empreinte

Le syndrome d’Angelman [1] est une affection neurogénétique caractérisée par une déficience intellectuelle sévère, un comportement exubérant et jovial (Figure 1), l’absence de langage, des troubles moteurs, de l’épilepsie et un électroencéphalogramme typique. Il est relativement rare (prévalence estimée à environ un individu sur 12 000), mais les implications épigénétiques en cause dans cette pathologie pourraient également concerner de nombreuses autres affections. Il est dû au déficit d’expression du gène UBE3A [2, 3] dans les cellules cérébrales. Ce gène code pour l’ubiquitine-protéine ligase E3, qui agit sur l’étape d’ubiquitinylation du système protéolytique ubiquitine-protéasome, mais les liens physiologiques entre le déficit moléculaire et les manifestations cliniques restent à clarifier. L’absence d’expression de UBE3A pourrait entraver des processus neuronaux en rapport avec la dégradation et le remplacement de protéines spécifiques, interférer avec la transduction des signaux, le cycle cellulaire, la réparation de l’ADN et/ou la régulation de la transcription. Dans le cerveau, le déficit d’expression du gène pourrait entraîner des anomalies de la formation des épines dendritique et de la plasticité synaptique [4], ainsi que de la transmission synaptique (acide ³-aminobutyrique [GABAA] et acide N-méthyl-D-aspartique [NMDA]) et non synaptique (gap junction) dans plusieurs régions, notamment au niveau de l’hippocampe [5] et du cervelet [6].

thumbnail Figure 1.

Aspects caractéristiques du syndrome d’Angelman. On peut observer plusieurs aspects très caractéristiques du syndrome d’Angelman : le contact visuel, l’hypoplasie de l’étage moyen de la face, la bouche large, souriante, la position basse de la langue, la sialorrhée et la posture reflétant un tonus musculaire bas (photo publiée avec l’autorisation des parents).

Dans les neurones, le gène UBE3A est soumis à empreinte : il n’est normalement exprimé qu’à partir de l’allèle maternel sur le chromosome 15, tandis que l’allèle d’origine paternelle reste virtuellement silencieux. Il semble en effet qu’un centre de contrôle situé à côté du gène UBE3A sur le chromosome 15 paternel force la transcription à l’envers de cette portion de l’ADN, et que le transcrit antisens qui en résulte inhibe l’expression du gène UBE3A [7], agissant comme un signal « Ne me lisez pas ! ». Sur le chromosome maternel, ce centre de contrôle est méthylé, ce qui inhibe la transcription antisens de l’ADN, comme si elle occultait le signal « Ne me lisez pas ! », et rend ainsi possible l’expression de UBE3A à partir de l’allèle maternel.

Plusieurs mécanismes moléculaires peuvent empêcher l’expression normale d’UBE3A à partir du chromosome maternel et ainsi causer le syndrome d’Angelman (Figure 2). Il peut s’agir d’une délétion ou d’une mutation du gène UBE3A d’origine maternelle. Plus rarement, c’est l’empreinte marquant le chromosome comme hérité de la mère, c’est-à-dire la méthylation de l’antisens, qui est absente. Enfin, il arrive que les deux chromosomes 15 soient hérités du père et aucun de la mère : on parle alors de disomie uniparentale paternelle. Tous ces mécanismes empêchent l’expression du gène UBE3A, soit par anomalie du gène lui-même (délétion ou mutation), soit parce qu’il ne peut pas être transcrit (absence de méthylation de l’antisens). Tous ces mécanismes provoquent le syndrome d’Angelman, mais la gravité des symptômes varie (statistiquement) en fonction du mécanisme sous-jacent. La déficience intellectuelle, les troubles du langage et l’épilepsie tendent à être moins marqués chez les individus présentant un défaut d’empreinte ou une disomie uniparentale, par rapport à ceux chez lesquels le gène UBE3A est absent ou muté.

thumbnail Figure 2.

Schéma explicatif des différentes classes moléculaires du syndrome d’Angelman. Le chromosome 15 hérité de la mère est représenté par une femme, celui hérité du père par un homme. Le panneau de circulation à sens unique indique l’expression de l’allèle du gène UBE3A, le panneau d’impasse l’inactivation de l’allèle, le panneau de chantier une délétion ou une mutation du gène et le panneau du virage la réactivation de l’allèle inactif. (1) Dans la situation physiologique, seul le chromosome 15 hérité de la mère porte un signal épigénétique permettant l’expression du gène UBE3A, alors que l’allèle paternel de ce gène est inactif. (2)  En cas de délétion ou de mutation de l’allèle maternel du gène UBE3A, celui-ci ne peut pas être exprimé et l’allèle paternel est inactif comme dans la situation physiologique. (3) Si l’empreinte génomique fait défaut sur le chromosome 15 hérité de la mère, le gène UBE3A n’est pas exprimé, puisque l’allèle maternel ainsi que l’allèle paternel sont inactifs. (4) Si les deux chromosomes 15 sont hérités du père, les deux allèles sont inactifs. (5) Une voie thérapeutique serait de favoriser l’expression de l’allèle paternel (© Christyan Fox).

Cette variabilité suggère la persistance d’une expression résiduelle - quoique très faible - de l’allèle intact du gène malgré la présence du signal « Ne me lisez pas ! ». Les patients ayant une délétion ou une mutation possèdent un seul allèle intact, mais virtuellement non opérationnel, du gène UBE3A (celui qui est hérité du père) ; ceux qui ont une disomie uniparentale ou un trouble de l’empreinte possèdent deux allèles (deux d’origine paternelle ou un paternel et un maternel).

Le topotécan : levée de l’inhibition de l’allèle UBE3A paternel

Depuis 2000, plusieurs équipes ont tenté de provoquer l’expression de l’allèle intact mais non fonctionnel, notamment par des approches diététiques visant à modifier la méthylation de l’ADN afin d’entraver le signal « Ne me lisez pas ! » [8]. Ces tentatives sont restées infructueuses. Tout récemment, une équipe américaine dirigée par B. Philpot et M. Zylka a testé plus de 2 000 médicaments dans un modèle murin, afin d’évaluer si certains d’entre eux pouvaient activer l’allèle paternel du gène [9]. Parmi ces molécules, les inhibiteurs de la topoisomérase I1, qui appartiennent à une famille de médicaments anticancéreux interagissant avec l’ADN, se sont révélés capables d’activer l’allèle paternel silencieux. La molécule la plus prometteuse est le topotécan ou Topo. C’est un dérivé semi-synthétique de la camptothécine, un alcaloïde naturellement présent dans Camptotheca acuminata, un arbre ornemental.

En clinique oncologique, le mécanisme thérapeutique du Topo repose sur une inhibition de la réplication de l’ADN conduisant à la mort des cellules cancéreuses ce qui confère à cette molécule un effet cytotoxique puissant. L’équipe de B. Philpot et M. Zylka a démontré, chez la souris, qu’il favorise l’expression de l’allèle paternel en réduisant la transcription de l’antisens par un mécanisme distinct de la méthylation du centre de contrôle et qui reste à découvrir. L’identification du mécanisme d’action du Topo via cette activation de l’expression de l’allèle paternel du gène UBE3A pourrait permettre le développement de nouvelles approches pharmacologiques pour traiter les patients atteints du syndrome d’Angelman.

De fait, de nombreuses interrogations persistent avant que l’on puisse affirmer que ces résultats obtenus chez la souris peuvent s’appliquer à des humains. Par exemple, les effets de cette molécule sur l’expression du gène Ube3a sont-ils stables à long terme chez la souris ? Quels seraient les effets du Topo sur l’expression clinique du syndrome d’Angelman chez l’animal ? Quelles seraient les doses nécessaires ? Y aurait-il des effets secondaires ? Le traitement serait-il sûr et efficace chez des humains ? À quel type de patient l’administrer ? Ce n’est que lorsqu’une démarche scientifique aura permis de clarifier ces aspects que l’on pourra envisager dans quelle mesure des molécules comme le Topo seraient à même de soulager les symptômes des individus atteints du syndrome d’Angelman.

Ce sont de nouvelles questions qui soulèvent l’enthousiasme des équipes qui y travaillent tout en n’oubliant pas que l’éthique de la science médicale impose de suivre des chemins balisés et progressifs qui ne mènent aux essais cliniques qu’après obtention des réponses à toutes les questions préliminaires.

Liens d’Intérêt

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.


1

La topo-isomérase I (protéine nucléaire monomérique de 91 kDa) coupe un seul brin du duplex d’ADN en formant un complexe entre l’ADN et un résidu de tyrosine de l’enzyme. La coupure d’un seul brin diminue la tension de l’hélice et assure sa relaxation. Les inhibiteurs stabilisent ce complexe covalent, et empêchent ainsi la religation des brins d’ADN, ce qui entraîne l’action cytotoxique de la molécule.

Références

  1. Dan B. Angelman syndrome. London : Mac Keith Press, Wiley-Blackwell, 2008 : 256 p. (Dans le texte)
  2. Kishino T, Lalande M, Wagstaff J. UBE3A/E6-AP mutations cause Angelman syndrome. Nat Genet 1997 ; 15 : 70–73. [CrossRef] [PubMed] (Dans le texte)
  3. Matsuura T, Sutcliffe JS, Fang P, et al. De novo truncating mutations in E6-AP ubiquitin-protein ligase gene (UBE3A) in Angelman syndrome. Nat Genet 1997 ; 15 : 74–77. [CrossRef] [PubMed] (Dans le texte)
  4. Greer PL, Hanayama R, Bloodgood BL, et al. The Angelman syndrome protein Ube3A regulates synapse development by ubiquitinating arc. Cell 2010 ; 140 : 704–716. [CrossRef] [PubMed] (Dans le texte)
  5. Weeber EJ, Jiang YH, Elgersma Y, et al. Derangements of hippocampal calcium/calmodulin-dependent protein kinase II in a mouse model for Angelman mental retardation syndrome. J Neurosci 2003 ; 23 : 2634–2644. [PubMed] (Dans le texte)
  6. Cheron G, Servais L, Wagstaff J, Dan B. Fast cerebellar oscillation associated with ataxia in a mouse model of Angelman syndrome. Neuroscience 2005 ; 130 : 631–637. [CrossRef] [PubMed] (Dans le texte)
  7. Rougeulle C, Cardoso C, Fontes M, et al. An imprinted antisense RNA overlaps UBE3A and a second maternally expressed transcript. Nat Genet 1998 ; 19 : 15–16. [CrossRef] [PubMed] (Dans le texte)
  8. Bird LM, Tan WH, Bacino CA, et al. A therapeutic trial of pro-methylation dietary supplements in Angelman syndrome. Am J Med Genet 2011 ; 155A : 2956–2963. [CrossRef] [PubMed] (Dans le texte)
  9. Huang HS, Allen JA, Mabb AM, et al. Topoisomerase inhibitors unsilence the dormant allele of Ube3a in neurons. Nature 2011 ; 481 : 185–189. [CrossRef] [PubMed] (Dans le texte)

© 2012 médecine/sciences – Inserm / SRMS

Liste des figures

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Aspects caractéristiques du syndrome d’Angelman. On peut observer plusieurs aspects très caractéristiques du syndrome d’Angelman : le contact visuel, l’hypoplasie de l’étage moyen de la face, la bouche large, souriante, la position basse de la langue, la sialorrhée et la posture reflétant un tonus musculaire bas (photo publiée avec l’autorisation des parents).

Dans le texte
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Schéma explicatif des différentes classes moléculaires du syndrome d’Angelman. Le chromosome 15 hérité de la mère est représenté par une femme, celui hérité du père par un homme. Le panneau de circulation à sens unique indique l’expression de l’allèle du gène UBE3A, le panneau d’impasse l’inactivation de l’allèle, le panneau de chantier une délétion ou une mutation du gène et le panneau du virage la réactivation de l’allèle inactif. (1) Dans la situation physiologique, seul le chromosome 15 hérité de la mère porte un signal épigénétique permettant l’expression du gène UBE3A, alors que l’allèle paternel de ce gène est inactif. (2)  En cas de délétion ou de mutation de l’allèle maternel du gène UBE3A, celui-ci ne peut pas être exprimé et l’allèle paternel est inactif comme dans la situation physiologique. (3) Si l’empreinte génomique fait défaut sur le chromosome 15 hérité de la mère, le gène UBE3A n’est pas exprimé, puisque l’allèle maternel ainsi que l’allèle paternel sont inactifs. (4) Si les deux chromosomes 15 sont hérités du père, les deux allèles sont inactifs. (5) Une voie thérapeutique serait de favoriser l’expression de l’allèle paternel (© Christyan Fox).

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