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Numéro
Med Sci (Paris)
Volume 18, Numéro 5, Mai 2002
Page(s) 542 - 543
Section Le Magazine : Nouvelles
DOI http://dx.doi.org/10.1051/medsci/2002185542
Publié en ligne 15 mai 2002

L’érythropoïétine (Epo) est indispensable à la formation des globules rouges et l’invalidation des gènes codant pour l’Epo ou son récepteur (EpoR) provoque une anémie létale chez la souris au stade fœtal [1]. L’Epo est principalement produite par le rein chez l’animal adulte et, dans une faible proportion, par le foie. L’anémie observée chez les insuffisants rénaux est en grande partie due à une forte diminution de la production rénale d’Epo. Toutefois, la production hépatique d’hormone, et probablement une production rénale résiduelle, permettent de maintenir une certaine érythropoïèse médullaire. La mise sur le marché d’érythropoïétine recombinante à la fin des années 1980 a permis de traiter l’anémie de ces patients dans les pays occidentaux et a supprimé leurs besoins transfusionnels et, du même coup, tous les risques et inconvénients associés à cet acte. L’Epo recombinante est également prescrite lors d’anémies associées à d’autres pathologies comme les cancers, ou celles qui sont observées lors d’actes chirurgicaux. Elle est également utilisée dans des protocoles d’auto transfusions programmées.

La forme circulante de l’Epo est une molécule de 165 acides aminés avec une structure tridimensionnelle très stable formant quatre hélices α. La molécule est fortement glycosylée, sa masse moléculaire totale est d’environ 34 kDa, la masse moléculaire de la partie protéique est de 18,3 kDa. L’Epo est fortement conservée chez les mammifères, comme en témoignent les 80 % d’identité au niveau protéique de l’Epo humaine et murine, et une activité biologique totalement conservée d’une espèce à l’autre. Deux types d’Epo humaine recombinante sont commercialisées actuellement en France - l’Epo α et l’Epo β - qui ne diffèrent qu’au niveau de la glycosylation : l’Epo α portant davantage d’acides sialiques que l’Epo β.

Malgré la grande conservation des séquences, l’Epo est une molécule très antigénique et l’injection d’Epo recombinante humaine à un animal provoque quasi systématiquement l’apparition d’anticorps neutralisants. Dans la majorité des cas, ces anticorps neutralisent aussi l’Epo endogène de l’animal et conduisent à des érythroblastopénies sévères. Néanmoins, le traitement par l’Epo recombinante est remarquablement bien toléré et, depuis sa mise sur le marché jusqu’en 1997, seuls trois cas d’apparition d’anticorps neutralisants ont été rapportés dans le monde [24]. Cependant, depuis 4 ans nous avons détecté l’apparition d’anticorps neutralisants chez 34 patients traités par l’Epo recombinante. Un article récemment publié décrit les treize premiers cas identifiés [5]. Tous ces patients avaient été traités par l’Epo recombinante pour des anémies consécutives à des insuffisances rénales de diverses étiologies. Tous les autres caractères déterminés (sexe, âge, groupes sanguins et tissulaires HLA) étaient hétérogènes dans ce groupe de patients. Ils avaient tous développé une résistance au traitement après une période de latence plus ou moins longue (de 3 à 67 mois selon les patients) pendant laquelle leur réponse à l’hormone était normale. Cette résistance s’accompagnait de l’apparition brutale d’une anémie sévère nécessitant des transfusions répétées. Devant l’absence de cause évidente à cette anémie et à cette résistance (infection virale, hémorragie, inflammation, déficit en fer), des myélogrammes furent réalisés et montrèrent une érythroblastopénie majeure. La présence d’anticorps anti-Epo fut alors recherchée dans le sérum de ces patients, et plusieurs critères nous ont permis d’en affirmer l’existence. Ces sérums inhibent la formation des colonies érythroïdes dans des cultures de moelle normale. L’inhibition est due aux IgG du sérum et est levée par de fortes concentrations d’Epo. Cette inhibition est spécifique de la lignée érythroblastique et les sérums ne modifient pas la formation des colonies granulocytaires à partir de progéniteurs granuleux de la moelle normale stimulés par le G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor). De plus, les IgG du sérum fixent de l’Epo marquée à l’iode radioactif. Cette propriété a été utilisée pour caractériser ces anticorps anti-Epo. Leur capacité de fixation a été mesurée ; elle varie selon les patients entre 3 et 86 unités d’Epo par ml de sérum. Les concentrations circulantes d’Epo étant de l’ordre de 20 mU/ml de sérum, ces capacités de fixation montrent que ces anticorps peuvent fixer toute l’Epo circulante. Leur affinité est très élevée (Kd compris entre 90 et 400 pM), proche de celle du récepteur pour l’Epo. Ils reconnaissent la partie protéique de la molécule et pas la partie glucidique. Dans tous les cas sauf un, l’Epo dénaturée n’est plus reconnue par ces anticorps, suggérant la présence d’épitopes conformationnels. Ces anticorps reconnaissent toutes les molécules d’Epo humaine, naturelle ou recombinante, actuellement disponibles, y compris la darbépoïétine. L’arrêt du traitement par l’hormone et, dans certains cas, un traitement immunosuppresseur ont permis de diminuer les taux d’anticorps de façon plus ou moins rapide selon les patients. La disparition des anticorps, observée chez plusieurs d’entre eux, s’accompagne toujours d’une reprise de l’érythropoïèse.

On ne sait pas ce qui explique la production de ces anticorps. La seule caractéristique commune à tous ces patients est qu’ils sont tous traités par de l’Epo recombinante pour une anémie consécutive à une insuffisance rénale d’origine variée. Il est clair que le traitement par l’Epo recombinante est responsable de l’apparition de ces anticorps. En effet, l’apparition spontanée d’anticorps anti-Epo est extrêmement rare ; un seul cas documenté a été jusqu’à présent rapporté [6]. La brutale apparition de ces anticorps après plus de 10 ans d’une utilisation clinique satisfaisante d’Epo recombinante montre que ce n’est pas la molécule elle-même qui est en cause, mais une modification apparue au cours de ces dernières années et qui concerne soit les patients, soit le produit commercial. Rien ne permet d’envisager que la population de patients insuffisants rénaux actuellement traités par l’Epo recombinante soit différente de celle qui était traitée auparavant, et n’avait pas développé de tels anticorps. Par ailleurs, il ne semble pas y avoir de lien entre l’évolution des pratiques médicales, en particulier celles concernant l’hémodialyse, et l’apparition de ces anticorps. Des modifications subtiles du produit commercial pourraient être à l’origine de ces anticorps. La très grande majorité des patients chez lesquels de tels anticorps ont été décelés étaient traités par de l’Epo α. Seul un patient avait reçu uniquement de l’Epo β, et il est le seul à avoir développé des anticorps reconnaissant un épitope linéaire sur la molécule d’Epo. Un autre patient recevait les deux types d’Epo recombinante lorsqu’il a développé ces anticorps. On peut donc envisager, sans toutefois pouvoir l’affirmer, que des modifications de formulation de l’Epo α soient à l’origine de cette immunogénicité. Néanmoins, la fréquence d’apparition de tels anticorps reste faible en regard du nombre important de malades traités. Il est donc probable que des facteurs individuels favorisent l’apparition de tels anticorps. Les paramètres évidents que sont la liaison avec un phénotype HLA particulier ayant été éliminés, d’autres facteurs plus subtils, par exemple l’existence possible d’un polymorphisme au niveau de la molécule d’Epo, sont maintenant à envisager.

Références

  1. Wu H, Liu X, Jaenish R, Lodish HF. Generation of committed erythroid BFU-E and CFU-E progenitors does not require erythropoietin or the erythropoietin receptor. Cell 1995; 83 : 59–67. (Dans le texte)
  2. Bergrem H, Danielson BG, Eckardt KU, Kurtz A, Strisberg M. A case of antierythropoietin antibodies following recombinant human erythropoietin treatment. In : Erythropoïetin: molecular physiology and clinical application. New York : Marcel Dekker, 1993 : 266–75. (Dans le texte)
  3. Peces R, de la Torre M, Alcazar R, Urra JM. Antibodies against recombinant human erythropoietin in a patient with ery-thropoietin-resistant anemia. N Engl J Med 1996; 335 : 524–5.
  4. Prabhakar S, Muhlfelder T. Antibodies to recombinant human erythropoietin causing pure red cell aplasia. Clin Nephrol 1997; 47 : 331–5. (Dans le texte)
  5. Casadevall N, Nataf J, Viron B, et al. Pure red-cell aplasia and antierythropoietin antibodies in patients treated with recombinant erythropoietin. N Engl J Med 2002 346 : 469–75. (Dans le texte)
  6. Casadevall N, Dupuy E, Molho-Sabatier P, Tobelem G, Varet B, Mayeux P. Spontaneous auto-antibody against erythropoietin in a case of pure red cell aplasia. N Engl J Med 1996; 334 : 630–3. (Dans le texte)

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