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Numéro
Med Sci (Paris)
Volume 17, Numéro 11, Novembre 2001
Page(s) 1189 - 1191
Section Nouvelles
DOI http://dx.doi.org/10.1051/medsci/200117111189
Publié en ligne 15 novembre 2001

Le FGFR3 (fibroblast growth factor receptor 3) appartient à une famille de récepteurs à activité tyrosine kinase codés par 4 gènes différents FGFR1-4. Ces récepteurs sont des glycoprotéines transmembranaires comportant dans leur région extracellulaire deux à trois domaines de type immunoglobuline et, dans leur région intracellulaire, un domaine tyrosine kinase. Les FGFR sont inactifs sous forme de monomère. L’interaction avec le ligand conduit à la dimérisation du récepteur et à la transphosphorylation des domaines kinases. Le récepteur activé devient capable de lier et de phosphoryler des protéines effectrices déclenchant ainsi dans la cellule différentes cascades de signalisation [1]. La voie du FGF-FGFR est impliquée dans de nombreux processus biologiques au cours du développement embryonnaire et dans le tissu adulte.

Des mutations ponctuelles dans différents domaines des récepteurs FGFR1-3 sont responsables de syndromes autosomiques dominants affectant particulièrement la croissance osseuse (craniosténoses et chondrodysplasies) (m/s 1996, n°12, p. 44). Ces mutations conduisent à une activation constitutive du récepteur, soit par une stabilisation du dimère, soit par un changement de conformation dans le domaine tyrosine kinase. Tandis que les trois récepteurs FGFR1-3 sont impliqués dans les syndromes de craniosténose, FGFR3 est le seul parmi eux à être impliqué dans différents syndromes de chondrodysplasie : hypochondroplasie, achondroplasie, SADDAN (achondroplasie sévère avec retard du développement et acanthosis nigricans) et nanisme thanatophore (forme la plus sévère, létale à la naissance). Le ciblage d’un récepteur FGFR3 activé au niveau du cartilage de croissance ainsi que l’introduction dans le gène Fgfr3 murin de mutations activatrices en utilisant une approche de knock-in conduisent à un nanisme chez la souris. A l’opposé, l’invalidation du gène Fgfr3 murin entraîne une croissance exagérée des os longs. Ces différentes observations montrent que le FGFR3 contrôle de façon négative la croissance osseuse [2, 3].

De façon tout à fait surprenante, il a été montré récemment que, parallèlement à son rôle inhibiteur dans le développement osseux, FGFR3 est un protooncogène. Le rôle oncogénique de FGFR3 a été proposé pour la première fois dans le myélome multiple. Une translocation t(4;14)(16.3;32.3) dont les points de cassure en 4p16.3 sont situés à 50-120 kb de FGFR3, associée à une surexpression de ce récepteur, est en effet observée dans 20 % de ces tumeurs. Dans de rares cas (trois lignées cellulaires et une tumeur primitive) des mutations activatrices de FGFR3, toujours associées à la translocation, ont été identifiées [4-6]. La contribution réelle de FGFR3 à la pathogénie du myélome multiple n’est cependant pas clairement établie. En effet, les points de cassure en 4p16.3 se produisent dans un autre gène, WHSCI/MMSET, conduisant à des transcrits de fusion entre ce gène et le locus IgH (immunoglobulin heavy chain) situé en 14q32.3 [7, 8].

Plus récemment, nous avons apporté l’évidence que FGFR3 pourrait jouer un rôle majeur dans les carcinomes de la vessie [9-11].

Le cancer de la vessie représente en fréquence le quatrième cancer chez l’homme et le neuvième chez la femme. Plus de 90 % de ces tumeurs sont des carcinomes dérivés de l’épithélium vésical (l’urothélium). Lors du diagnostic initial, 80 % des carcinomes de la vessie sont confinés à l’urothélium (tumeurs pTa et carcinomes in situ) ou à la lamina propria (tumeurs pT1) tandis que les 20 % restants envahissent le plan musculaire (tumeurs pT2, pT3 et pT4). Les tumeurs pTa, forme la plus commune des tumeurs de vessie, sont des tumeurs papillaires pour la plupart bien différenciées (grade G1 ou G2). Les carcinomes in situ, tumeurs planes toujours dédifférenciées (grade G3), sont rarement isolés et le plus souvent associés à d’autres tumeurs vésicales. Des évidences cliniques suggèrent qu’il existe deux voies de progression dans les carcinomes de vessie, l’une passant par les tumeurs pTa et l’autre par les carcinomes in situ. Ces deux types de tumeurs confinées à l’urothélium ont des évolutions très différentes. Les tumeurs pTa récidivent très fréquemment (dans 50 à 75 % des cas) et ont une faible probabilité de progresser vers des tumeurs invasives. Les carcinomes in situ sont considérés comme le principal précurseur des tumeurs invasives pour deux raisons : d’une part, ils ont une forte tendance à progresser (40 à 50 % des cas), et d’autre part la majorité des tumeurs invasives surviennent sans histoire préalable de tumeurs pTa [12]. Ces observations cliniques sont confortées par des études moléculaires indiquant que les carcinomes in situ et les tumeurs invasives ont en commun les mêmes altérations génétiques (mêmes délétions chromosomiques et fréquence élevée de mutations de p53) [13].

Nous avons déterminé l’incidence des mutations de FGFR3 dans une série de 132 tumeurs de vessie de différents stades et grades [10]. Parmi les 132 tumeurs examinées, 48 présentaient une mutation de FGFR3. Les 5 mutations différentes identifiées étaient des mutations non-sens identiques aux mutations germinales trouvées dans le nanisme thanatophore (figure 1). En faisant apparaître une cystéine, la plupart de ces mutations permettent, par la création d’un pont disulfure, une dimérisation du récepteur indépendante de la présence du ligand. La mutation S249C localisée dans le domaine extracellulaire entre la 2e et la 3e boucle immunoglobuline était de loin la plus fréquente (elle représentait 70 % des mutations), mais la raison de l’existence de ce point chaud de mutation n’est pas connue. La fréquence des mutations était très élevée dans les tumeurs pTa (74 %) et beaucoup plus faible dans les tumeurs pT1 (21 %) ou pT2-4 (16 %). En revanche, aucune mutation n’était détectée dans les 20 carcinomes in situ analysés. Il existait une corrélation inverse entre le grade et la fréquence des mutations de FGFR3 puisque 84 % des tumeurs G1, 55 % des tumeurs G2 et seulement 7 % des tumeurs G3 étaient mutées. FGFR3 est à ce jour le premier gène trouvé préférentiellement muté dans les tumeurs de vessie de bon pronostic (tumeurs pTaG1 et pTaG2). La fréquence élevée de mutations de FGFR3 dans les tumeurs pTa, leur absence dans les carcinomes in situ et leur faible fréquence dans les tumeurs pT1 et pT2-4 apparaissent en accord avec le modèle de progression des cancers de vessie dans lequel la majorité des tumeurs invasives seraient issues des carcinomes in situ et non des tumeurs pTa (figure 2).

thumbnail Figure 1.

Mutations de FGFR3 dans les cancers et les syndromes sévères du développement osseux. Représentation schématique de la structure de FGFR3: IgI-III, domaines de type immunoglobuline ; TM, domaine transmembranaire; TK1 et TK2, régions du domaine tyrosine kinase. Les localisations des différentes mutations de FGFR3 identifiées dans les syndromes sévères du développement osseux (nanisme thanatophore et SADDAN), les carcinomes de la vessie et du col de l’utérus et le myélome multiple sont indiquées. Plus de 95 % des mutations de FGFR3 retrouvées dans les cancers de vessie correspondent à des mutations déjà identifiées dans le nanisme thanatophore. Pour des raisons de clarté, les mutations qui n’ont été détectées qu’une seule fois dans les tumeurs de vessie ne sont pas indiquées sur le schéma. Il s’agit des mutations A393E et K652Q [14, 15]. La mutation A393E a déjà été identifiée dans un syndrome affectant le développement osseux, le syndrome de Crouzon avec acanthosis nigricans. En raison d’un épissage alternatif, il existe deux isoformes de FGFR3, FGFR3b et FGFR3c. L’isoforme FGFR3b est retrouvée préférentiellement dans les cellules d’origine épithéliale alors que l’isoforme FGFR3c est exprimée préférentiellement dans les cellules d’origine mésenchymateuse. La seconde moitié de la 3e boucle de type immunoglobuline est codée par l’exon 8 dans l’isoforme FGFR3b, et par l’exon 9 dans l’isoforme FGFR3c. Comme l’exon 8 contient 6 bases additionnelles par rapport à l’exon 9, la numérotation choisie correspond à FGFR3b pour les mutations retrouvées dans les carcinomes et à FGFR3c pour les mutations retrouvées dans l’os et le myélome multiple. Seule exception, la mutation G384D retrouvée dans une lignée de myélome multiple est portée par la forme FGFR3b [16]. Les mutations G372C, Y375C, K652E retrouvées dans les carcinomes de vessie correspondent donc aux mutations G370C, Y373C, K650E du nanisme thanatophore.

thumbnail Figure 2.

Mutations de FGFR3 et progression tumorale dans les carcinomes de vessie. Le schéma de progression tumorale indiqué se fonde sur des évidences cliniques et moléculaires [12, 13]. Les pourcentages de mutations de FGFR3 indiqués ont été obtenus à partir d’une série de 132 tumeurs de vessie comportant 50 pTa, 20 cis, 19 pT1, 43 pT2-pT4. L’epaisseur des flèches rouges correspond à la probabilité de progression. CIS : carcinome in situ.

La fréquence élevée des mutations de FGFR3 dans les tumeurs pTa qui représentent la forme la plus fréquente des tumeurs de vessie ouvre des perspectives pour les protocoles de prise en charge thérapeutique et de suivi des patients. Les tumeurs pTa bien qu’ayant une faible tendance à progresser vers des tumeurs invasives récidivent avec une très haute fréquence, ce qui implique une surveillance régulière et prolongée par cystoscopie. Une étude préliminaire indique que les tumeurs pTa avec des mutations de FGFR3 récidivent beaucoup moins fréquemment que les tumeurs non mutées [14]. Si cette observation était confirmée sur un plus grand nombre de cas, le protocole de suivi par cystoscopie pourrait être allégé chez les patients porteurs d’une tumeur présentant une mutation de FGFR3. De plus, ces patients pourraient bénéficier d’une surveillance non agressive des récidives consistant à détecter les mutations de FGFR3 dans les cellules du sédiment urinaire. En raison du rôle important joué par les récepteurs tyrosine kinase dans la carcinogenèse, des traitements ciblant certains de ces récepteurs (Neu/ErbB2, c-kit, récepteurs de l’EGF et du VEGF) se mettent actuellement en place. Dans les cancers de vessie, des inhibiteurs de FGFR3 pourraient être utilisés dans 70 % des tumeurs pTa et 15 à 20 % des tumeurs pT1 et des tumeurs pT2-4.

Références

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  2. Bonaventure J, Rousseau F, Legeai-Mallet L, et al. Récepteurs des facteurs de croissance fibroblastique (FGFR) et anomalies héréditaires de l’ossification enchondrale et membranaire. Med Sci 1996; 12 : 44–9. (Dans le texte)
  3. Webster MK, Donoghue DJ. FGFR activation in skeletal disorders: too much of a good thing. Trends Genet 1997; 13 : 178–82. (Dans le texte)
  4. Chesi M, Nardini E, Brents LA, et al. Frequent translocation t(4 ;14)(p16.3 ;q32.3) in multiple myeloma is associated with increased expression and activating mutations of fibroblast growth factor receptor 3. Nat Genet 1997; 16 : 260–4 (Dans le texte)
  5. Richelda R, Ronchetti D, Baldini L, et al. A novel chromosomal translocation t(4 ; 14)(p16.3 ; q32) in multiple myeloma involves the fibroblast growth-factor receptor 3 gene. Blood 1997; 90 : 4062–70.
  6. Fracchiolla NS, Luminari S, Baldini L, Lombardi L, Maiolo AT, Neri A. FGFR3 gene mutations associated with human skeletal disorders occur rarely in multiple myeloma. Blood 1998; 92 : 2987–9. (Dans le texte)
  7. Chesi M, Nardini E, Lim RS, Smith KD, Kuehl WM, Bergsagel PL. The t(4 ;14) translocation in myeloma dysregulates both FGFR3 and a novel gene, MMSET, resulting in IgH/MMSET hybrid transcripts. Blood 1998; 92 : 3025–34. (Dans le texte)
  8. Stec I, Wright TJ, van Ommen GJ, et al. WHSC1, a 90 kb SET domain-containing gene, expressed in early development and homologous to a Drosophila dysmorphy gene maps in the Wolf-Hirschhorn syndrome critical region and is fused to IgH in t(4 ;14) multiple myeloma. Hum Mol Genet 1998; 7 : 1071–82. (Dans le texte)
  9. Cappellen D, De Oliveira C, Ricol D, et al. Frequent activating mutations of FGFR3 in human bladder and cervix carcinomas. Nat Genet 1999; 23 : 18–20. (Dans le texte)
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  13. Spruck CH, Ohneseit PF, Gonzalez-Zulueta M, et al. Two molecular pathways to transitional cell carcinoma of the bladder. Cancer Res 1994; 54 : 784–8. (Dans le texte)
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  16. Ronchetti D, Greco A, Compasso S, et al. Deregulated FGFR3 mutants in multiple myeloma cell lines with t(4 ;14) : comparative analysis of Y373C, K650E and the novel G384D mutations. Oncogene 2001; 20 : 3553–62. (Dans le texte)

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Liste des figures

thumbnail Figure 1.

Mutations de FGFR3 dans les cancers et les syndromes sévères du développement osseux. Représentation schématique de la structure de FGFR3: IgI-III, domaines de type immunoglobuline ; TM, domaine transmembranaire; TK1 et TK2, régions du domaine tyrosine kinase. Les localisations des différentes mutations de FGFR3 identifiées dans les syndromes sévères du développement osseux (nanisme thanatophore et SADDAN), les carcinomes de la vessie et du col de l’utérus et le myélome multiple sont indiquées. Plus de 95 % des mutations de FGFR3 retrouvées dans les cancers de vessie correspondent à des mutations déjà identifiées dans le nanisme thanatophore. Pour des raisons de clarté, les mutations qui n’ont été détectées qu’une seule fois dans les tumeurs de vessie ne sont pas indiquées sur le schéma. Il s’agit des mutations A393E et K652Q [14, 15]. La mutation A393E a déjà été identifiée dans un syndrome affectant le développement osseux, le syndrome de Crouzon avec acanthosis nigricans. En raison d’un épissage alternatif, il existe deux isoformes de FGFR3, FGFR3b et FGFR3c. L’isoforme FGFR3b est retrouvée préférentiellement dans les cellules d’origine épithéliale alors que l’isoforme FGFR3c est exprimée préférentiellement dans les cellules d’origine mésenchymateuse. La seconde moitié de la 3e boucle de type immunoglobuline est codée par l’exon 8 dans l’isoforme FGFR3b, et par l’exon 9 dans l’isoforme FGFR3c. Comme l’exon 8 contient 6 bases additionnelles par rapport à l’exon 9, la numérotation choisie correspond à FGFR3b pour les mutations retrouvées dans les carcinomes et à FGFR3c pour les mutations retrouvées dans l’os et le myélome multiple. Seule exception, la mutation G384D retrouvée dans une lignée de myélome multiple est portée par la forme FGFR3b [16]. Les mutations G372C, Y375C, K652E retrouvées dans les carcinomes de vessie correspondent donc aux mutations G370C, Y373C, K650E du nanisme thanatophore.

Dans le texte
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Mutations de FGFR3 et progression tumorale dans les carcinomes de vessie. Le schéma de progression tumorale indiqué se fonde sur des évidences cliniques et moléculaires [12, 13]. Les pourcentages de mutations de FGFR3 indiqués ont été obtenus à partir d’une série de 132 tumeurs de vessie comportant 50 pTa, 20 cis, 19 pT1, 43 pT2-pT4. L’epaisseur des flèches rouges correspond à la probabilité de progression. CIS : carcinome in situ.

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