Rôle de l’histamine et des récepteurs histaminiques dans la pathogenèse du paludisme

Role of histamine and histamine receptors in the pathogenesis of Malaria

Walid Beghdadi¹, Adeline Porcherie¹, Bradley S. Schneider¹, David Dubayle³, Roger Peronet¹, Michel Huerre², Takeshi Watanabe⁴, Hiroshi Ohtsu⁵, Jacques Louis¹ et Salah Mécheri^1*

¹ Unité de Biologie des Interactions hôte-parasite, Institut Pasteur, 28, rue du Docteur Roux, 75015 Paris, France
² Unité de Recherche et d’Expertise Histotechnologie et Pathologie, Institut Pasteur, 28, rue du Docteur Roux, 75015 Paris, France
³ Centre National de la Recherche Scientifique, UMR 8119, Université Paris Descartes, 75270 Paris Cedex 06, France
⁴ Center for Innovation in Immunoregulative Technology and Therapeutics, Kyoto University, Japan
⁵ Tohoku University School of Engineering, Sendai 980-8579, Japan

^* smecheri@pasteur.fr

Résumé

À la complexité déjà existante des mécanismes immunitaires impliqués dans l’infection par le parasite Plasmodium s’ajoute un mécanisme décrit récemment par notre équipe et qui rapporte l’implication de l’histamine, une amine vasoactive, dans la pathogenèse du paludisme. Cette étude repose sur deux approches complémentaires : une approche génétique qui consiste à utiliser des souris déficientes en récepteurs histaminiques (HR1, HR2, HR3) ou en histamine, et une approche pharmacologique consistant à utiliser des antagonistes pharmacologiques de ces récepteurs. Les résultats obtenus montrent que des processus reconnus comme étant associés à la pathogenèse du neuropaludisme chez la souris tels que la rupture de la barrière hématoencéphalique, la séquestration de globules rouges et l’adhésion de lymphocytes T à l’endothélium des capillaires cérébraux, sont associés à la production d’histamine. Ces travaux ouvrent de nouvelles perspectives pour une meilleure prise en charge thérapeutique du paludisme chez l’homme.

Abstract

A hallmark of the host response to Plasmodium parasite is an inflammatory reaction characterized by elevated histaminemia levels. Since histamine, which acts through four different receptors and which synthesis is under the control of the histidine decarboxylase (HDC), is endowed with pro-inflammatory and immunosuppressive activities, we hypothesized that this vaso-active amine may participe to malaria pathogenesis. Combining genetic and pharmacologic approaches by using H1R^−/−, H2R^−/−, H3R^−/−, HDC^−/− mice and H1R, H2R-, and H3R-antagonists, respectively, we found that cerebral malaria- associated pathogenetic processes such as blood brain barrier disruption, and T lymphocyte sequestration to cerebral vascular endothelium in mice were associated with histamine production. The identification of this novel inflammatory pathway and its implication in Plasmodium infection may lead to novel strategies to manipulate the anti-Plasmodium immune response and may provide new therapeutic tools to alleviate malaria disease.